Le terapie oncologiche possono essere dannose per l’osso, per cui occorrono delle valutazioni dal punto di vista osteometabolico. Giorgio Guabello, Specialista in endocrinologia (ambulatorio di Patologia Osteo-metabolica UO Reumatologia, IRCCS Istituto Ortopedico Galeazzi, Milano, Dipartimento di Medicina ad indirizzo Endocrino-metabolico, IRCCS Ospedale San Raffaele, Milano) ha riepilogato gli aspetti principali delle linee guida ASCO 2019, delle indicazioni AME e della letteratura per la gestione dei pazienti in chemioterapia o candidati a trapianto di midollo nel corso del congresso BoneHealth “Gestione integrata della salute dell’osso in specifici setting clinici”.
Nelle linee guida ASCO 2019, la salute dell’osso è stata considerata molto importante nel paziente metastatico lungosopravvivente, che in assenza di terapie protettive per l’osso possono avere conseguenze negative a lungo termine. Queste raccomandazioni sottolineano l’importanza di un approccio multidisciplinare.
Fattori di rischio per fratture
I fattori di rischio per fratture da fragilità indicati nelle linee guida ASCO 2019 evidenziano due aspetti che spesso non sono considerati dal punto di vista dell’oncologo:
- Esposizione ai glucocorticoidi a lungo termine, che possono portare a un aumentato rischio di fratture da fragilità sia nel breve sia nel lungo termine;
- Ipogonadismo, che gli endocrinologi individuano come una possibile conseguenza della chemioterapia.
Le popolazioni considerate appropriate per agenti osteomodificanti, in seguito a valutazione dei valori limite secondo T-score e valutazione dei fattori di rischio, sono:
- Donne in premenopausa sotto terapie GnRH che causano soppressione ovarica, con CIOF (chemotherapy-induced ovarian failure) o che hanno subito ooforectomia;
- Donne in postmenopausa sotto inibitori dell’aromatasi;
- Uomini attualmente o in passato sotto deprivazione androgenica;
- Pazienti candidati o sottoposti a trapianto di midollo allogenico;
- Pazienti sotto uso di glucocorticoidi da oltre 3-6 mesi.
Chemioterapia e fratture
La chemioterapia può indurre un aumento del rischio fratturativo attraverso tre principali modalità:
- Effetto tossico diretto sulle cellule ossee. Studi in vitro e su modelli animali mostrano che metotrexato, cisplatino e doxorubicina comportano un effetto di inibizione di osteoblastogenesi;
- Effetto degli steroidi, che comportano un’attivazione osteoclastica importante nei primi 3-6 mesi e successivamente ridotta osteoblastogenesi, per cui è importante intervenire precocemente;
- Effetto gonadotossico. Gli alchilanti, e soprattutto la ciclofosfamide, ha un effetto tossico con diverse conseguenze secondo il sesso. Nelle donne, sono colpite sia le cellule interstiziali della teca interna sia le cellule della granulosa, con conseguenti infertilità e ipoestrogenismo (oligo-amenorrea transitoria o prolungata e menopausa). Nell’uomo, le cellule di Leydig e le cellule del Sertoli sono entità anatomo-funzionali separate, quindi la sterilità è più frequente dell’ipogonadismo in quanto le cellule di Leydig assicurano una produzione di testosterone.
Salute ossea, chemioterapia e terapia steroidea: screening e prevenzione del rischio fratturativo
Secondo le linee guida, è fondamentale intervenire con una DXA (densitometria ossea computerizzata), che deve essere rivalutata ogni 18-24 mesi. Deve esservi un intake di calcio mediante la dieta e un supplemento di vitamina D (30-40 ng/ml) dove necessario. È raccomandata una regolare attività fisica che veda una combinazione di diversi tipi di esercizio fisico. Sono da evitare consumo di alcol e tabacco.
“Il paziente oncologico curato per il cancro può avere molti altri fattori di rischio e quindi deve essere valutato in modo olistico sulla salute dell’osso.”
Le linee guida concludono che dal punto di vista farmacologico occorre considerare i farmaci anti-riassorbitivi potenzialmente utili: aminobifosfonati e denosumab.
Pazienti candidati al trapianto di midollo allogenico
I pazienti candidati a trapianto sono ad alto rischio di frattura sia per fattori di rischio pre trapianto sia per fattori di rischio post trapianto, quali:
- Età avanzata, sesso femminile, chemioterapia e ipogonadismo;
- Graft-versus-host disease (GVHD) che implica un trattamento protratto nel tempo con glucocorticoidi ad alto dosaggio, carenza di calcio/vitamina D con iperparatiroidismo secondario, insufficienza renale (anche secondaria a terapia), trattamento con fattore di crescita granulocitario (che induce anche la formazione di monociti macrofagi) che risulta essere pro riassorbitivo, uso di farmaci che provocano sindromi di Fanconi.
In questi pazienti non sono stati effettuati molti studi. La letteratura riporta solo ricerche con uso di zoledronato con dosaggio a 4 mg.
- Tauchmanovà et al., 2005 ha utilizzato 3 dosi mensili dopo il trapianto nei pazienti con osteoporosi che avevano avuto una perdita di BMD superiore al 5% annuo;
- Chae e colleghi (2009) hanno effettuato una prima infusione 2 mesi dopo il trapianto, quindi ogni 3 mesi fino a 2 anni in prevenzione primaria;
- Nello studio Hari et al., 2013 i ricercatori hanno dato la prima dose entro 28 giorni prima del trapianto e poi a 3-6 mesi dopo il trapianto, a pazienti che avevano osteopenia prima del trapianto;
- Infine, Grigg e colleghi (2017) hanno somministrato la prima dose una settimana prima del trapianto e quindi con successive dosi tra il giorno 100 e il giorno 365. Il campione studiato includeva i pazienti che avevano riduzione della BMD del 5% o avevano iniziato steroidi per la GVHD.
Queste ricerche hanno mostrato che la somministrazione di zoledronato previene la perdita di BMD. Tuttavia, non vi sono dati sulle fratture.
Perdita ossea indotta da trapianto di midollo
Il trapianto allogenico è a maggior rischio di GVHD, quindi questi pazienti sono spesso sottoposti a terapia steroidea e ciclosporina protratta nel tempo. La perdita di massa ossea riguarda tutti i siti scheletrici ma soprattutto il femore nei primi 3-12 mesi dopo il trapianto, con necessità di intervenire in modo precoce dopo l’intervento. Le raccomandazioni cliniche sottolineano che occorre una valutazione del paziente a 360° con DXA (a livello femorale e lombare) e morfometria vertebrale; il FRAX non è validato per predire il rischio di frattura in questi pazienti. Le raccomandazioni suggeriscono di integrare vitamina D e calcio tramite la dieta, evitare alcolici e fumo ed effettuare esami biochimici completi del metabolismo fosfo-calcico (PTH, calcio, fosfato, elettroforesi proteica, creatinina, CTX, fosfatasi alcalina, 25OHD3, calcituria 24 ore) e per l’asse gonadico. Il FRAX non è validato per predire rischio fratturativo in questi pazienti.
Indicazioni al trattamento ormonale sostitutivo e alla terapia anti-riassorbitiva
“Il paziente deve essere valutato di per sé, non solo perché candidato a trapianto.”
Nelle donne con età inferiore a 45 anni in menopausa precoce si può valutare terapia sostitutiva, che però non protegge completamente dalle fratture e quindi occorre comunque sottoporle a terapia anti-riassorbitiva. Nei maschi ipogonadici la terapia ormonale sostitutiva è da valutare in assenza di controindicazioni.
La terapia anti-riassorbitiva dev’essere iniziata:
- prima del trapianto, nei pazienti con aumentato rischio fratturativo, in presenza di DeFRA© score > 10-20% o con T-score <-1,5 (lombare, femore totale o collo femorale);
- Dopo il trapianto, in caso compaia GVDH.
I pazienti possono rientrare nella Nota 79 perché presentano elevato rischio di per sé o perché iniziano una terapia con glucocorticoidi.
“Se trasliamo le linee guida AIOM anche a questa categoria di pazienti, possiamo comunque considerare una prevenzione primaria indipendentemente dal valore della BMD, soprattutto in caso di trapianto allogenico.”
Salute dell’osso, chemioterapia e terapia steroidea: take home messages
“Occorre effettuare una valutazione a tutti i pazienti e considerare l’inizio di una terapia anti-riassorbitiva in prevenzione primaria. Vi sono molti meno studi, solo con zoledronato, ma è possibile pensare di fare zoledronato 5 mg in prevenzione primaria dato che questi pazienti sono considerati ad alto rischio.”
Fonte: congresso BoneHealth 2022