Il trapianto di rene è la miglior soluzione terapeutica per le più gravi disfunzioni renali. L’osteoporosi e la fragilità ossea costituiscono una comune complicanza post-operatoria che si manifesta nel breve-medio termine; nonostante sia stata ampiamente studiata ci sono ancora alcuni dubbi sul meccanismo patogenico di questo tipo di osteoporosi, sui suoi fattori di rischio e sulla terapia più giusta per trattarla.
La diminuzione della massa ossea è particolarmente rilevante nei primi 6-12 mesi dal trapianto, e va a diminuire nei mesi successivi.
Patogenesi e fattori di rischio
I fattori di rischio pre-trapianto includono la durata della dialisi, livelli alti o bassi di paratormone (PTH) e preesistenti malattie ossee. Fattori di rischio post-trapianto associati a perdita ossea e/o fratture sono reni ricevuti da un donatore deceduto, scelta del regime immunosoppressivo (glucocorticoidi, inibitori della calcineurina), tempo trascorso dal trapianto, ipofosfatemia e disfunzione del trapianto. Alcuni rischi aggiuntivi sono fattori quali lo stato postmenopausale per le donne e la presenza del diabete, in aggiunta ai classici fattori di rischio dell’osteoporosi come età e genere femminile. Il risultato finale di questo processo multifattoriale che è determinato da un incremento nel riassorbimento osteoclastico e nella diminuzione della formazione ossea è uno squilibrio nel turnover osseo che porta alla perdita di massa ossea e che persiste a lungo dopo il trapianto.
Sono stati condotti diversi studi clinici per identificare fattori di rischio specifici associati alle malattie minerali ossee e in particolare all’osteoporosi dopo trapianto renale. Non c’è dubbio che pre-trapianto renale l’osteodistrofia gioca un ruolo importante nel mantenimento o sviluppo post-trapianto del rimodellamento osseo. La maggior parte degli RTR (Renal Transplant Recipients) hanno varie forme di preesistenti malattie ossee che possono persistere dopo il trapianto: persistente iperparatiroidismo secondario, iperplasia nodulare delle paratiroidi e iperparatiroidismo che deriva da una progressiva alterazione delle funzionalità. Si tratta di condizioni che potrebbero essere responsabili per almeno alcune delle anomalie scheletriche e minerali a seguito del trapianto renale.
Tuttavia, in molti studi, i reperti istopatologici ossei sono eterogenei, senza correlazione evidente con i livelli sierici di PTH post-trapianto, suggerendo che altri fattori che si attivano dopo il trapianto potrebbero svolgere un ruolo centrale nello sviluppo di queste alterazioni ossee. È stato suggerito un ruolo importante del PTH nel preservare il numero e l’attività degli osteoblasti dopo il trapianto prevenendo il fenomeno dell’apoptosi. Tuttavia, vale la pena menzionare che due studi che sono stati condotti valutando campioni di biopsie ossea negli RTR non hanno evidenziato alcuna correlazione tra i livelli sierici di PTH e quelli di turnover ossei.
Soppressione della formazione ossea indotta da glucocorticoidi è probabilmente il fattore più importante nella genesi di perdita ossea sia precoce che a lungo termine. Gli steroidi somministrati in caso di trapianto sono infatti direttamente tossici per gli osteoblasti e portano ad un aumento dell’attività degli osteoclasti. Essi hanno anche altri effetti che promuovono la perdita di calcio, portando allo sviluppo di osteopenia.
Dati riguardanti gli effetti di altri farmaci immunosoppressivi sull’osteopatia e osteoporosi post-trapianto sono ancora ambigui e in fase di studio.
Evoluzione dell’osteoporosi post-trapianto
La perdita di massa ossea dopo il trapianto di rene che porta a osteopenia e osteoporosi si verifica principalmente nei primi 12 mesi, interessando soprattutto la parte corticale dell’osso. Il declino più rapido della BMD, misurato attraverso le scansioni DEXA, si verifica nei primi 6 mesi dopo il trapianto e sembra rallentare in seguito, un fatto che è stato attribuito alla minimizzazione o eliminazione dei corticosteroidi.
Allo stesso modo, alcuni studi precedenti hanno dimostrato che la BMD diminuisce significativamente di una media del 5,5–19,5% durante i primi 6 mesi dopo il trapianto ma solo del 2,6–8,2% tra i mesi 6 e 12 e dello 0,4–4,5% successivamente. Cambiamenti della massa ossea avvenuti tardivamente dopo il trapianto sono più rari e di natura più controversa. Uno studio clinico ha riportato che in un gruppo di soggetti sottoposti a trapianto di reni la BDM è diminuita dopo un lasso di tempo più lungo rispetto alla media, ed è progressivamente migliorata tornando a valori normali solo dopo 10 anni dal trapianto.
Valutazione diagnostica
Negli RTR, uno strumento non invasivo ed economicamente vantaggioso per quanto riguarda la valutazione diagnostica dell’osteoporosi è il monitoraggio della BMD con scansioni DEXA, sebbene esistano una serie di limitazioni. I risultati delle scansioni DEXA vengono interpretati secondo la classificazione dell’osteoporosi da parte dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), ma è importante notare che la definizione dell’OMS di osteoporosi e la relativa classificazione è improbabile che possa essere applicabile nei pazienti con insufficienza renale cronica e nelle RTR. Questo fatto è supportato dalla scarsa correlazione tra densità minerale ossea e il rischio di frattura, e dalle informazioni limitate fornite da BMD riguardo alla qualità ossea o al turnover.
Quindi l’indicazione data dalla scansione DEXA dopo il trapianto renale non è del tutto affidabile.
Per quanto riguarda gli strumenti diagnostici alternativi non invasivi nella complessa entità dell’osteoporosi nelle RTR, il punteggio osseo trabecolare (TBS) potrebbe essere considerato un’opzione. Il TBS è correlato alla microarchitettura ossea e fornisce informazioni scheletriche che non vengono catturate dalla misurazione BMD standard.
Secondo l’analisi delle biopsie ossee, che rimane il gold standard per la diagnosi post-trapianto di malattie minerali ossee, la maggior parte dei pazienti dopo il trapianto presentava una malattia ossea di tipo adinamico. Uno studio ha dimostrato che il volume e lo spessore dell’osteoide, la superficie di riassorbimento dell’osteoide e la superficie degli osteoclasti avevano un livello al di sopra del range standard prima del trapianto e sono rimasti tali per circa 35 giorni dopo trapianto; tuttavia dopo questo lasso di tempo questi valori sono significativamente diminuiti, e si è aggiunta l’inibizione della formazione e della mineralizzazione ossea così come l’apoptosi, correlata alla dose dei glucocorticoidi somministrati.
La principale alterazione nel rimodellamento osseo dopo il trapianto renale è una diminuzione nella formazione ossea e nella mineralizzazione, contemporaneamente a riassorbimento osseo persistente, che può portare un disequilibrio a favore del riassorbimento. Allo stesso modo la mancata formazione ossea può essere una conseguenza di alterazioni nella funzione degli osteoblasti, diminuzione dell’osteoblastogenesi o aumento dei tassi di apoptosi degli osteoblasti.
Fratture post-trapianto
Diverse pubblicazioni hanno confermato l’aumento del rischio di frattura dopo trapianto renale rispetto ai pazienti sottoposti alla dialisi cronica. Studi precedenti hanno dimostrato che nel complesso il rischio di frattura dopo il trapianto renale è quasi quattro volte maggiore rispetto agli individui sani ed è superiore del 30% durante i primi 3 anni dopo il trapianto rispetto ai pazienti in dialisi.
Un altro aspetto interessante è il rapporto tra BMD e rischio di frattura nei pazienti trapiantati. Sebbene una bassa BMD è un potente fattore di rischio di frattura, studi precedenti hanno suggerito che molti RTR con bassa BMD non sperimentano mai fratture. Inoltre, più di recente, è stato dimostrato che il 44% dei pazienti 5 anni dopo il trapianto sono andati incontro ad almeno una frattura e più di un terzo di loro avevano una BMD che non rispecchiava i criteri dell’osteoporosi secondo l’OMS.
Trattamenti
La gestione della malattia ossea dopo trapianto renale dovrebbe considerare innanzitutto un trattamento per l’osteodistrofia renale subentrata prima del trapianto renale, poi mantenere l’attenzione su prevenzione delle malattie ossee durante il primo anno, quando la perdita ossea è più significativa e infine il trattamento a lungo termine per la diminuzione della massa ossea. In questo contesto va sottolineato che i disturbi del metabolismo osseo post-trapianto sono di natura complessa e si estendono oltre l’osteoporosi, rendendo necessaria una particolare attenzione. Infatti la somministrazione di farmaci approvati per l’osteoporosi, il cui meccanismo di azione sia l’abbassamento del turnover osseo quando un eccessivo turnover non è presente, potrebbe essere deleterio.
La maggior parte degli studi che hanno evidenziato questo problema purtroppo hanno però significative limitazioni tra cui una mancanza di randomizzazione, un campione di soggetti ridotto e trattamenti immunosoppressivi diversi tra loro e che potrebbero inficiare il metabolismo minerale osseo.
I bisfosfonati sono tra i farmaci più comuni ed efficaci nel trattamento dell’osteoporosi postmenopausale, e agiscono inibendo il riassorbimento osseo mediato dagli osteoclasti.
I bisfosfonati di seconda e terza generazione sono molto efficaci nel prevenire la perdita ossea dopo il trapianto. In quattro studi condotti somministrando dosi diverse di pamidronato durante i primi mesi dopo il trapianto renale, la prevenzione della perdita ossea si è verificata anche dopo la sospensione del trattamento. La maggior parte degli studi, se non tutti, suggeriscono che la somministrazione di pamidronato prevenga la perdita ossea poco dopo il trapianto, anche se la malattia del basso turnover osseo può svilupparsi o peggiorare in molti pazienti. Risultati simili sono stati riscontrati quando è stato somministrato l’alendronato.
I metaboliti della vitamina D potrebbero avere un ruolo nella prevenzione della perdita di massa ossea post-trapianto, attraverso il loro effetto di facilitazione dell’assorbimento del calcio, riducendo la secrezione del PTH e allo stesso tempo mitigando le conseguenze sulla perdita di materiale osseo da parte dei glucorticoidi.
Un altro agente terapeutico studiato nei pazienti dopo il trapianto di rene è la teriparatide, un ricombinante umano del PTH. La teriparatide è stata confrontata con i bifosfonati in pazienti con osteoporosi che avevano ricevuto glucocorticoidi con risultati migliori per quanto riguarda i miglioramenti in BMD nel gruppo ricevente teriparatide.
Denosumab, inibitore RANKL e ampiamente utilizzato nella cura dell’osteoporosi, potrebbe essere teoricamente somministrato per ridurre il riassorbimento delle strutture trabecolari e per trattare l’osteonecrosi, ma al momento non ci sono ancora dati sull’uomo.
Attualmente non esistono approcci terapeutici consolidati; tuttavia, analoghi della vitamina D e bifosfonati sono spesso usati per il trattamento dell’osteoporosi dopo il trapianto di rene. Sono necessari ulteriori studi per esaminare i complessi meccanismi fisiopatologici implicati.
