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Allergia e osteoporosi, c’è una correlazione

Carolina Martinelli
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Allergia e osteoporosi, c’è una correlazione

Inizialmente la terapia steroidea a lungo termine assunta dai soggetti allergici era l’unica correlazione clinica tra queste due malattie, ma recentemente sono state descritte diverse altre connessioni tra ossa e allergie, che esulano dal trattamento farmacologico. In questo articolo verranno illustrate le possibili interazioni tra il sistema immunitario e il sistema scheletrico nelle malattie di tipo allergico, mettendo in luce il fatto che la malattia di un sistema influenzi l’altro.

Osteoporosi e allergia

Un disturbo della microarchitettura del tessuto osseo insieme alla perdita di massa ossea caratterizzano l’osteoporosi, una malattia sistemica cronica dello scheletro, che porta di conseguenza alla tendenza alle fratture a causa di aumento della fragilità ossea. Epidemiologicamente l’osteoporosi colpisce il 12% degli uomini e il 30% delle donne, tra le quali se consideriamo donne in post-menopausa over 60 l’incidenza della malattia è intorno al 40-50%. Oltre ad essere una malattia fortemente invalidante, non è trascurabile l’impatto economico che ha sul sistema sanitario nazionale a causa selle comorbilità che insorgono nei pazienti.

Parallelamente l’allergia colpisce il 20% della popolazione mondiale, manifestandosi principalmente sottoforma di asma e riniti allergiche. Le allergie sono un tipo di patologia molto complessa, e si stanno riscontrando sempre più frequentemente in soggetti adulti dei problemi correlati all’apparato muscoloscheletrico e alle articolazioni.

Osteo-immunologia

È ormai noto che esiste un’interconnessione tra cellule immunitarie e ossa, e che si verificano interazioni nel microambiente osseo, come l’innesco delle cellule T naïve e la loro proliferazione. Le cellule immunitarie e ossee derivano dagli stessi progenitori nel midollo osseo e sono bersagli sensibili degli stessi mediatori che regolano l’ematopoiesi, le attività delle cellule ossee e le risposte immunitarie locali. Si consideri inoltre che le cellule ossee vengono influenzate dall’attività di macrofagi, linfociti B, natural killer e altre cellule immunitarie.

Le citochine inviano segnali alle cellule progenitrici nel midollo osseo per la loro differenziazione nelle due linee cellulari mieloidi e linfoidi, componenti entrambi cruciali nella risposta immunitaria. Le cellule immunitarie, gli osteoblasti e gli osteoclasti sembrano in grado di comunicare e influenzarsi tra loro, probabilmente grazie segnali di attivazione che condividono. Gli osteoclasti, nonostante la loro eterogeneità nell’origine e nell’ambiente, sono considerati una singola popolazione di cellule aventi capacità immunitarie oltre al noto ruolo di riassorbimento osseo. Questa nuova visione degli osteoclasti riconosce il loro ruolo di primo piano nella regolazione dello stato immunitario osseo sia allo stato stazionario che durante i processi infiammatori.

Infiammazione

Questo è il fattore comune alle due malattie, allergie e osteoporosi: il meccanismo, le cellule e le molecole coinvolte nel processo infiammatorio sono condivise con il sistema scheletrico. Abbiamo nominato le citochine poco prima per un motivo; esse giocano un ruolo essenziale nello sviluppo di un’allergia: reclutano e attivano i leucociti pro-infiammatori contribuendo all’insorgenza della malattia e alla sua cronicizzazione, ma dall’altra parte le citochine, insieme ad ormoni e fattori di crescita, cooperano per modulare il metabolismo osseo, bilanciando l’attività degli osteoblasti e degli osteoclasti. Tra le citochine pro-infiammatorie, IL-1, IL-6 e il TNFa sono i principali attori nel metabolismo osseo e hanno anche un ruolo chiave nelle malattie da carenza di estrogeni che inducono perdita di massa ossea.

L’asse IL-33/IL-31

Di recente è stato studiato come l’asse delle interleuchine IL-33 e IL-31 sia coinvolto in diverse patologie, dal cancro, malattie autoimmuni e allergie, all’osteoporosi. IL-31 è una citochina pro-infiammatoria, recentemente indicata come biomarker per le allergie e le malattie immunologiche, ma regola anche la proliferazione cellulare, il rimodellamento tissutale ed è coinvolta nella regolazione dei fattori di trascrizione che partecipano allo sviluppo dell’osteoporosi. Infatti livelli di IL-31 elevati nel siero sono stati osservati in donne in menopausa con una densità minerale ossea ridotta, anche se non ancora in osteoporosi conclamata. L’interleuchina-33 è strettamente collegata all’esistenza dell’interleuchina-31, insieme sono considerati un potenziale pathway nelle malattie infiammatorie croniche. L’espressione di una è in grado di indurre la produzione dell’altra, così generando un circuito amplificato del processo infiammatorio con conseguente sviluppo della malattia.

La vitamina D

La vitamina D è ampiamente riconosciuta per il suo ruolo nella modulazione della risposta immunitaria, e rappresenta forse il maggior punto di connessione tra le allergie e l’osteoporosi. La vitamina D è coinvolta nel mantenimento dell’equilibrio calcio-fosforo, alla base del metabolismo osseo, ma ha anche delle conclamate attività antiinfiammatorie.; svolge funzioni importanti a livello del sistema immunitario e interferisce nello sviluppo di malattie immuno-mediate.

Dati epidemiologici hanno suggerito una correlazione tra la carenza di vitamina D e diverse malattie immunitarie tra cui le allergie, in particolare è riportata una stretta associazione tra bassi livelli di vitamina D ed insorgenza di asma e infiammazioni delle vie respiratorie. È nota, d’altra parte, la grande importanza della vitamina D per il benessere del nostro apparato scheletrico e che la sua carenza è tra i primi sintomi di una malattia delle ossa, tra cui l’osteoporosi.

Istamina e allergia al polline

Si tratta di una molecola chiave nelle allergie. Le cellule ossee esprimono recettori per l’istamina e la stessa regolazione del metabolismo osseo coinvolge l’istamina. Inoltre è stato dimostrato che la produzione di istamina induce l’osteoclastogenesi attraverso i suoi recettori H1R, H2R e H4R portando quindi ad un maggior riassorbimento osseo e ad una diminuzione della sua densità.

Nel 2006 è uscito uno studio di Ferencz et al. Che ha indagato la correlazione tra il cambiamento di massa ossea e l’allergia al polline in donne post-menopausali e ha potuto constatare una grande presenza di fratture causate da caduta. Queste fratture, in donne già soggette a fragilità ossea, erano meno frequenti in quelle che assumevano una combinazione di steroidi per via inalatoria ed antistaminici rispetto a quelle in cura solo con steroidi. Gli autori hanno ipotizzato che il recettore antagonista dell’istamina sia in grado di compensare gli effetti negativi sulle ossa da parte dei corticosteroidi e dell’allergia stessa.

La dermatite atopica

Osteoporosi e fragilità ossea sono due conseguenze piuttosto comuni per chi soffre di dermatite atopica, un’infiammazione della pelle. Ci sono diversi fattori che possono spiegare la correlazione tra la debolezza delle ossa e la dermatite atopica, una di queste è la dieta a cui i soggetti con dermatite sono sottoposti: le restrizioni per certi alimenti possono portare ad una riduzione di calcio e vitamina D importanti per la mineralizzazione delle ossa.

Tornando alla questione della dieta, la fonte principale di calcio per l’essere umano è l’assunzione di latte vaccino; è stato dimostrato ampiamente che una scarsa assunzione di latticini porta ad un indebolimento dello scheletro. Purtroppo però il lattosio è anche causa di allergia ed intolleranze in una grande parte della popolazione, ed è stato osservato che i bambini intolleranti al lattosio sviluppano presto una carenza di calcio e vitamina D, che se non compensate possono portare a un danno al sistema scheletrico.

Conclusioni

Questo articolo, tratto dalla review del dott. Massimo De Martinis, porta alla luce molte delle correlazioni note tra sistema immunitario e metabolismo osseo: molte molecole e pathways sono in comune, a partire dall’origine delle cellule immunitarie e ossee nel midollo osseo, e non si può quindi escludere che anche le malattie che coinvolgono i due sistemi siano spesso correlate. Si tratta in ogni caso di un argomento ancora in gran parte sconosciuto e sono molti gli studi in atto per capire meglio questa dinamica.

La malattia di Bea – quando il tessuto osseo prende il sopravvento

Carolina Martinelli
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La malattia di Bea – quando il tessuto osseo prende il sopravvento

Nel maggio 2023 un team internazionale di scienziati, guidati dall’Università di Pavia e dalla Fondazione Mondino IRCCS Pavia, è riuscito ad individuare la causa della malattia che nel 2018 aveva portato alla morte una bambina affetta da una patologia allora sconosciuta, ma riconducibile alla FOP.

Bea, questo il nome della piccola, sin da piccola presentava tumefazioni alle articolazioni; radiografie e TAC rivelarono delle calcificazioni che progressivamente trasformavano le cartilagini in osso. Questo processo è analogo a quanto avviene nella fibrodisplasia ossificante progressiva, malattia genetica molto rara causata da una mutazione al gene ACVR1 che stimola la produzione di tessuto osseo laddove invece dovrebbe esserci tessuto muscolare e cartilagineo. Ciò che differenziava la malattia di Bea rispetto alla FOP era la rapidità disarmante con la quale la malattia progrediva, portando la piccola ad essere imprigionata all’interno del suo stesso corpo, diventato un’armatura ossea.

Purtroppo sono serviti altri cinque anni dopo la sua morte per trovare la causa della sua malattia, non solo rara e grave come la FOP ma unica, e letale.

Sulla prestigiosa rivista Nature Communication il gruppo di ricerca coordinato dalla dottoressa Elisa Giorgio ha pubblicato il risultato di uno studio multicentrico che ha portato ad identificare la mutazione di Bea, le cui analisi genetiche avevano da subito escluso la mutazione al gene ACVR1 responsabile della FOP, per quanto i sintomi fossero ad essa riconducibili.

In questo studio, è stata individuata una duplicazione inter-cromosomica, ovvero una duplicazione di un segmento del cromosoma 2 inserito sul cromosoma X della bambina, inserzione che va ad interrompere un dominio topologico causando una forma ultra-rara e progressiva di ossificazione eterotopica. Questa variante strutturale ha portato al dirottamento dell’enhancer e alla mancata espressione di ARHGAP36 nei fibroblasti; inoltre, la sovra-espressione di ARHGAP36 inibisce il TGFβ e attiva la segnalazione di hedgehog, i geni/proteine legati alla produzione di matrice extracellulare.

In particolare ARHGAP36 svolge un ruolo chiave nella formazione del tessuto osseo ma se iper-attivato, proprio a causa della traslocazione del segmento di cromosoma 2 sul cromosoma X, induce la proliferazione delle cellule del tessuto osseo nelle locazioni sbagliate, ovvero cartilagini e tessuto muscolare.

Questa mutazione, ora lo sappiamo grazie a questo importante studio, ha trasformato Bea nella “bambina di pietra” per cui è stata tristemente nota.

Fibrodisplasia ossificante progressiva

Carolina Martinelli
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Fibrodisplasia ossificante progressiva

La fibrodisplasia ossificante progressiva (FOP) è una malattia genetica estremamente rara, la quale porta le cellule dei muscoli scheletrici e del tessuto connettivo costituente i tendini e i legamenti a modificarsi trasformandosi in cellule tipiche del tessuto osseo. Si tratta di una condizione congenita, ovvero i suoi portatori ne sono affetti sin dalla nascita, e di origine genetica, in particolare è una malattia autosomica dominante.

Epidemiologia

La FOP colpisce una persona ogni 2 milioni circa, rientrando quindi nelle malattie rare, stando a un dato epidemiologico del 2017 sarebbero affette da questa malattia solo 800 persone in tutto il mondo. L’insorgenza della malattia è ancora a livello embrionale ed è frutto di un evento spontaneo, molto raramente è invece trasmessa dai genitori.

Cause

La fibrodisplasia ossificante progressiva è causata da una mutazione nel gene ACVR1, situato sul cromosoma 2. Il gene ACVR1 è responsabile della produzione della proteina recettoriale Activin A receptor type 1, che regola la crescita, sviluppo e riparazione del tessuto scheletrico. In condizioni fisiologiche il recettore si attiva al bisogno quindi nella fase di sviluppo e poi in caso di fratture per la rigenerazione ossee. Nelle condizioni patologiche, quindi nelle persone affette da fibrodisplasia ossificante progressiva ( sia essa acquisita quindi scatenata da una mutazione spontanea o, nel caso più raro ancora, ereditaria) il recettore ACVR1 a causa della mutazione è perennemente attivato (attivazione costitutiva), comportando una perdita di controllo dei processi di ossificazione sopraindicati andando progressivamente a sostituire il tessuto connettivo con il tessuto osseo.

Sintomi e conseguenze

Il primo sintomo che si manifesta in presenza di questa malattia è una perdita di mobilità delle articolazioni e dei muscoli, in quanto il tessuto osseo è andato a sostituire quello muscolare, tendineo e cartilagineo. Le ripercussioni maggiori sono sulle capacità motorie del paziente. Statisticamente la malattia si manifesta preferenzialmente a partire dalla parte superiore del corpo, pregiudicando inizialmente le articolazioni e i muscoli della testa, collo, torace e arti superiori; in un secondo momento si compromettono le funzionalità muscolari e articolari dell’addome, pelvi e arti inferiori.

I pazienti affetti da FOP rilevano in tempi brevi una difficoltà nel masticare e parlare a causa dell’ossificazione dell’articolazione temporo-mandibolare, portando successivamente a malnutrizione se non diagnosticata in tempo.

I problemi di equilibrio e coordinazione sono dati dall’ossificazione di articolazioni importanti quali spalla, gomito e ginocchio, inducendo oltretutto il paziente ad andare incontro a numerose fratture o infortuni muscolo-articolari, i quali danno luogo a processi riparativi insoliti a causa dell’iper-attivazione della proteina recettoriale ACVR1 che produce tessuto osseo extra. Questo può essere un campanello d’allarme qualora non sia ancora stata diagnosticata la malattia, perché in prossimità degli eventi traumatici si formano delle protuberanze ossee. La conseguenza più grave che la fibrodisplasia ossificante progressiva porta, e che è solitamente anche la causa del decesso, è la sempre maggior difficoltà ad espandere la gabbia toracica portando a gravi problemi di respirazione.

Esistono alcune parti del corpo che non vengono mai intaccate dalla malattia, queste sono: lingua, miocardio, diaframma, muscolatura liscia e muscoli extraoculari.

Diagnosi

La diagnosi della fibrodisplasia ossificante progressiva avviene, purtroppo, in tempi lunghi a causa della sua rarità: infatti i primi sintomi portano lo specialista a ipotizzare malattie più comuni come tumori ossei o fibromatosi aggressiva giovanile. L’esame obiettivo è senz’altro il primo step per diagnosticare correttamente la malattia, ma può essere confermato solo da un’analisi del genoma.

Alluci deformi, difficoltà motorie, perdita di equilibrio e frequenti fratture, comparsa improvvisa sul copro di infiammazione: questi sono gli aspetti che si presentano ad un primo esame obiettivo. L’analisi del DNA finalizzata a rivelare eventuali mutazioni confermerà la mutazione al gene ACVR1.

Terapia

Purtroppo i trattamenti ad oggi disponibili sono esclusivamente sintomatici, vanno quindi ad alleviare la sintomatologia posticipando le complicazioni ma non sono in grado di curare la malattia, né in fase embrionale né durante la prima infanzia del bambino.

I possibili trattamenti contro la FOP sono: somministrazione di FANS o corticosteroidi per contrastare i fenomeni infiammatori improvvisi e l’uso di tutori e supporti per la deambulazione. Non è praticabile una chirurgia per andare a eliminare i grumi di tessuto osseo perché la sovra-espressione della proteina ACVR1 comporterebbe un’ossificazione della zona lesa ancora maggiore, proprio per la risposta insolita ed esagerata alle lesioni muscolari o ossee della proteina che regola la crescita di questo tessuto.

 

ABIOGEN Pharma acquisisce EffRx Pharmaceuticals

Carolina Martinelli
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ABIOGEN Pharma acquisisce EffRx Pharmaceuticals

Abiogen Pharma S.p.A è un’azienda farmaceutica leader del settore in Italia, specializzata nell’area osteoarticolare e del metabolismo osseo e già dal 2014 in possesso della licenza per la commercializzazione in Italia del prodotto di punta di EffRx: alendronato sodico effervescente, appartenente a un gruppo di farmaci non ormonali denominati bisfosfonati. L’azienda svizzera EffRx Pharmaceuticals SA sviluppa e commercializza farmaci con indicazioni specialistiche, in particolare per patologie muscoloscheletriche e rare.

Per Abiogen Pharma quindi, l’acquisizione consolida la strategia di internazionalizzazione avviata a partire dal 2015 e costituisce un ulteriore passo verso il raggiungimento di un ambizioso obiettivo: “Oltre a rafforzare la nostra posizione in Italia – spiega Massimo Di Martino, Presidente e AD di Abiogen Pharma – l’acquisizione della maggioranza di EffRx è in linea con il nostro modello di crescita, costituisce una rampa di lancio per l’espansione internazionale e conferma la nostra missione e il nostro impegno per la salute delle ossa e per le malattie rare”.

 

Algodistrofia e osteoporosi regionali

Carolina Martinelli
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Algodistrofia e osteoporosi regionali

L’algodistrofia è una condizione cronica meno nota come Sindrome Dolorosa Regionale Complessa (CRPS), ed è una sindrome caratterizzata da un dolore regionale continuo (spontaneo e/o evocato) apparentemente sproporzionato nel tempo o nel grado rispetto al decorso abituale di qualsiasi trauma o altra lesione nota. Il dolore è regionale (non in uno specifico territorio nervoso o dermatoma) e di solito ha una predominanza distale di anomalie sensoriali, motorie, sudomotorie, vasomotorie e/o trofiche. Braccia, gambe, mani e piedi sono le regioni in assoluto più interessate da questa condizione.

Tra i sintomi di questa malattia invalidante c’è la sensazione che l’arto in questione non appartenga al proprio corpo e sembri molto più grande del corrispettivo non dolente, tremori e spasmi articolari, insonnia ed emicranie e infine fragilità ossea (osteoporosi) nell’arto coinvolto.

Uno studio condotto su 114 pazienti con CRPS di tipo 1 (composto da 30% maschi e 70% femmine) è andato a indagare quale fosse l’evento scatenante della malattia, dato che non si conosce ancora il meccanismo che causa l’instaurarsi della condizione. I dati hanno riportato che l’evento predisponente nel 65,8% dei casi è stata una frattura e nel 7,9% un trauma.

Purtroppo anche la diagnosi della CRPS-1 è molto complicata e a livello clinico si seguono le seguenti linee guida:

  • Il dolore è continuo e sproporzionato all’evento scatenante
  • Il paziente deve riferire la presenza di almeno un sintomo in tre delle seguenti categorie: alterazioni sensoriali: eperestesia e/o allodiinia; alterazioni vasomotorie: asimmetria di temperatura e/o alterazione del colorito cutaneo; alterazioni sudomotorie/edema; alterazioni motorie/trofiche: ridotta escursione articolare e/o anomalie motorie (tremori, distonia) e/o alterazioni trofiche (cute, unghie, annessi piliferi).
  • Devono essere obiettivabili almeno un segno o più delle precedenti categorie
  • Assenza di un’interpretazione diagnostica alternativa

Le difficoltà che più spesso di incontrano nel diagnosticare l’algodistrofia è innanzitutto la pertinenza specialistica trasversale, che rende più lento il riconoscimento del giusto specialista a cui indirizzarsi; l’assenza di riscontri di laboratorio ad essa dedicati contribuisce al rallentamento della diagnosi, insieme all’assenza di metodiche strumentali dotate di sensibilità e specificità assolute. Attualmente l’algodistrofia è una condizione per la quale non esistono cure specifiche ma solo trattamenti finalizzati ad un alleviamento del quadro sintomatologico. L’approccio terapeutico farmacologico più usato è la somministrazione di bisfosfonati, farmaci usati del trattamento di gravi osteoporosi, seguiti da corticosteroidi e calcitonina.

Osteoporosi regionali

All’interno di questo tipo di malattia è riconosciuta la sindrome dell’edema midollare dell’osso, un accumulo di liquido all’interno di una struttura ossea che causa un’elevata pressione intraossea. Le patologie con edema midollare dell’osseo sono sempre caratterizzate da dolore, tanto più forte quanto più è estesa la lesione, e tra le loro cause oltre a traumi e fratture si annoverano le osteoporosi regionali migranti, oltre a patologie infiammatorie quali artrite reumatoide, psoriasica e spondiloartriti. Una definizione un po’ vecchia, ma ancora attuale, di questa malattia è           “il termine edema midollare osseo riflette la mancanza di un termine migliore e enfatizza le caratteristiche generiche della condizione”.

Le osteoporosi regionali si dividono in due categorie: quelle mediate dall’attività degli osteoclasti e quelle che non presentano evidenze di perdita ossea data dall’attività degli osteoclasti.

Tra le prime si riscontrano le osteoporosi da artropatie infiammatorie e le metastasi ossee; tra le osteoporosi regionali non mediate da osteoclasti invece troviamo le più comuni CRPS-1 (algodistrofia), l’osteoporosi regionale migrante e l’osteoporosi transiente dell’anca. Queste ultime sono caratterizzate da una rapida insorgenza di osteoporosi e conseguente perdita di materiale osseo ma, fortunatamente, anche da una rapida ripresa dopo il trattamento farmacologico; i marker di riassorbimento osseo sono nella norma e nell’analisi istologica non si rileva la presenza di osteoclasti né si riscontra edema osseo. Altre caratteristiche note di queste condizioni sono trabecole ossee coperte da osteoblasti e giunture osteoidi, e un aumento dell’espressione di citochine e fattori angiogenici.

Osteoporosi transitoria dell’anca

Si tratta di una condizione rara, a insorgenza e risoluzione spontanea, che può durare da alcuni mesi a due anni, caratterizzata da coxalgia e osteopenia dell’epifisi prossimale del femore. Ciò che la rende difficile nella diagnosi è la sua natura transitoria e, al momento, l’insorgenza sconosciuta. Dal punto di vista epidemiologico è una malattia che si presenta soprattutto in uomini e donne di mezza età oppure in donne al terzo trimestre di gravidanza o immediatamente dopo il parto, tendenzialmente il rapporto maschio/femmina è di 3:1. La malattia è solitamente monolaterale (95% dei casi) ma in alcune donne è stato riscontrato un coinvolgimento bilaterale del femore.

Non è noto un particolare evento scatenante dell’osteoporosi transitoria dell’anca, anche se qualche volta è stata riscontrata l’insorgenza in seguito ad uno stress meccanico particolarmente elevato. La diagnosi è resa particolarmente difficoltosa dalla mancanza di specifici test di laboratorio ma l’imaging può venire in aiuto fornendo informazioni importanti, come la diminuzione di radiodensità nei raggi X e un aumento dell’assorbimento del mezzo di contrasto radiologico visibile nella scintigrafia ossea.

Sono stati svolti diversi studi che dimostrano che l’uso di bisfosfonati danno risultati promettenti nel ridurre la durata della malattia. In particolare nella pratica clinica è usato un protocollo detto TOHNER/31 risultato di uno studio randomizzato, in doppio cieco, vs placebo, per valutare l’efficacia, sicurezza e tollerabilità del trattamento con neridronato 100mg (4 infusioni nell’arco di 10 giorni) in pazienti con osteoporosi transitoria dell’anca.

Osteoporosi migratoria regionale

Anche in questo caso si tratta di una rara condizione caratterizzata da episodi di dolore alle articolazioni portanti, che tende a risolversi per ricomparire a un altro livello articolare (migrante) ed è associata alla presenza di una grave osteoporosi focale che coinvolge una sola articolazione. Colpisce maggiormente i maschi di mezza età, solitamente senza un precedente trauma o altri fattori predisponenti. Come nell’osteoporosi transitoria dell’anca, l’eziologia è sconosciuta e sono molto rare le situazioni di precedenti infortuni davvero significativi. Non c’è un’indicazione specifica per il trattamento di questa malattia, ma gli studi con bisfosfonati stanno dando buoni risultati, in particolare il pomidronato sembra avere un effetto rapido su gravi osteoporosi migratorie transienti.

CONCLUSIONI

  • L’Algodistrofia è caratterizzata da un’ampia variabilità per tipo e gravità delle manifestazioni cliniche tra i diversi pazienti e, nello stesso paziente, in funzione della durata di malattia
  • La possibile evoluzione verso una forma cronica ed il rischio di esiti funzionali permanenti impongono al clinico un tempestivo riconoscimento dei segni e sintomi che configurano la malattia
  • In caso di algodistrofia, neridronato ha dimostrato di possedere un profilo d’efficacia in grado di indurre un significativo miglioramento della sintomatologia dolorosa e delle altre manifestazioni cliniche rispetto al placebo sia per via endovenosa che intramuscolare.
  • Le sindromi da edema osseo, Osteoporosi transitoria dell’anca e Osteoporosi Regionale migrante, sono malattie ad eziologia sconosciuta caratterizzate dalla presenza di BME alla RMN.
  • I bisfosfonati rappresentano oggi la classe farmacologica che offre le migliori garanzie d’efficacia nel trattamento della Sindrome Algodistrofica e con i maggiori riscontri di efficacia in Osteoporosi transitoria dell’anca e Osteoporosi Regionale migrante.

 

Terapia combinata e sequenziale nel paziente non responder

Carolina Martinelli
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Terapia combinata e sequenziale nel paziente non responder

Nell’articolo precedente, relativo alle terapie per osteoporosi post-menopausale combinate e sequenziali, abbiamo parlato del paziente che deve consolidare il trattamento anti-riassorbitivo dopo due anni di trattamento.

In questo articolo affrontiamo il trattamento del paziente NON responder, per il quale bisogna innanzitutto dimostrare che aderisce ad una compliance ottimale della terapia anti-riassorbitiva e che, nonostante ciò, presenta almeno due fratture da fragilità oppure una perdita di massa ossea superiore al 5%.

Approccio clinico

La nota 79 è in un certo senso molto più permissiva perché già con una sola frattura permette già di fare il passaggio dalla terapia anti-riassorbitiva ad una terapia anabolizzante, anche se bisogna ricordare che i farmaci riducono il rischio di fratture ma non lo azzerano mai completamente.

Uno studio della dottoressa Felicia Cosman, di cui è importante tenere conto nella pratica clinica, ha evidenziato che se si passa da una terapia anti-riassorbitiva a teriparatide, nei primi sei mesi si riscontra un transitorio calo della BMD femorale dello 0,8-1,9% con recupero a 24 mesi (fatto invece non verificatosi per la BMD lombare). È importante tenerne conto perché la teriparatide a differenza di romosozumab induce un aumento della porosità corticale, quindi è necessario valutare bene il passaggio di terapia quando, per esempio, il paziente ha avuto una recente fattura di femore. Lo stesso studio ha dimostrato che se invece di fare un passaggio netto da aledronato a teriparatide, manteniamo il primo farmaco in aggiunta al secondo proseguendo dunque per un certo periodo con una terapia combinata, allora questo switch è vantaggioso non portando ad un calo della BMD femorale, anzi ne aumenta il valore del 3,2% in 18 mesi.

Se si passa da un aminobisfosfonato meno potente ad un anti-riassorbitivo più potente è possibile risolevere il problema del calo della BMD femorale che si verifica passando da aledronato a teriparatide. Dipende sempre da quale sia l’obiettivo finale, se è necessario salvaguardare maggiormente la porosità corticale, per esempio in un paziente con frattura al femore, è più vantaggioso invece che passare ad un anabolizzante, passare a denosumab rilanciando quindi una terapia con anti-riassorbitivo.

Lo studio “Structure” prende in analisi donne con pregresso bisfosfonato orale per almeno tre anni, di cui l’ultimo anno con aledronato, e che successivamente passano a romosozumab, essendo parzialmente anti-riassorbitivo, vanno incontro ad un significativo aumento della BMD lombare e anche femorale. Anche gli studi più approfonditi sulla microarchitettura dell’osso confermano che il passaggio a romosozumab porta ad un incremento della BMD volumetrica trabecolare. Nel caso in cui si passasse a teriparatide, gli effetti sono diversi per quanto riguarda la BMD volumetrica corticale, che si riduce del 3,6% nelle donne che si sottopongono a questo trattamento piuttosto che a romosozumab.

Uno studio del 2021 ha riportato gli effetti sullo scheletro in risposta al trattamento con romosozumab dopo 12 mesi di denosumab. Il marcato effetto rebound fa si che sia necessario consolidare la terapia con un anti-riassorbitivo, cosa che parzialmente è romosozumab pur essendo prima di tutto un anabolizzante, ed è risultato un passaggio vantaggioso per il paziente che ha ottenuto un incremento ulteriore della BMD lombare e il mantenimento di quella che era la BMD femorale. Lo studio è però limitato in quanto si basa su pazienti che hanno assunto denosumab solo per 12 mesi, non sappiamo quindi quale sia l’effetto della sospensione del farmaco dopo diversi anni.

Infine possiamo dire che se una paziente in corso di terapia anti-riassorbitiva ha un fallimento terapeutico, lo switch ad un anabolizzante è sempre vantaggioso, indipendentemente dalla durata della pregressa terapia.

Terapia combinata e sequenziale nell’osteoporosi post-menopausale

Carolina Martinelli
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Terapia combinata e sequenziale nell’osteoporosi post-menopausale

Terapia combinata

Il teriparatide (polipeptide sintetico ricombinante dell’ormone umano paratiroideo) non induce solo un aumento della neoformazione ma induce anche un aumento del riassorbimento osseo, per questo motivo associarvi un anti-riassorbitivo come il romosozumab potrebbe potenziarne l’azione.

Questa ipotesi è validata da alcuni studi che prendono in considerazione combinazioni diverse di farmaci.

La prima possibilità è quella di affiancare al paratormone (PTH) l’aledronato; questa combinazione non determina però un aumento della densità minerale ossea (BMD) maggiore rispetto a quello ottenuto con i due farmaci somministrati singolarmente. Ciò significa che un aminobisfosfonato, come l’aledronato, somministrato settimanalmente potrebbe frenare l’effetto anabolico del PTH.

Se invece al teriparatide si associa un zoledronato basale la BMD aumenta in tutti i gruppi di pazienti; la BMD lombare è simile nel gruppo combinato, e nel gruppo teriparatide é maggiore rispetto al gruppo zoledronato; l’aumento della BMD femorale è simile nel gruppo combinato, mentre è maggiore rispetto al gruppo di sola teriparatide. Una singola somministrazione di zoledronato quindi non frena l’effetto anabolico del teriparatide alla colonna e allo stesso tempo previene la stimolazione del rimodeling corticale indotto da teriparatide.

Cosa succede invece se a teriparatide viene associato denosumab?

Uno studio molto importante pubblicato nel 2014 basato su due anni di somministrazione della combinazione teriparatide + denosumab in donne post m con osteoporosi ha dimostrato che la terapia combinata dà in assoluto i migliori effetti, aumentando la BMD significativamente di più rispetto ai due trattamenti singoli.

Nonostante nella nota 79 la terapia combinata non sia ancora citata, nella pratica clinica è sicuramente una scelta ottimale di trattamento, soprattutto per pazienti con un rischio molto alto di frattura valutando sempre ovviamente il rapporto rischio-beneficio.

Terapia combinata romosozumab + anti-riassorbitivo: è consigliata?

Il romosozumab è un farmaco che agisce simultaneamente stimolando la formazione ossea e inibendo il riassorbimento osseo, quindi una combinazione con altri farmaci per osteoporosi non apporterebbe nessun beneficio aggiuntivo.

Terapia sequenziale

Il caso più frequente è quello di un paziente che parte da terapia anabolica, avendo un rischio fratturativo molto alto, a cui verrà associato successivamente un anti-riassorbitivo. La prima possibilità è quella di far seguire ai due anni di teriparatide un bisfosfonato determinando un aumento progressivo di massa ossea; l’efficacia anti-fratturativa di teriparatide è mantenuta durante il successivo trattamento con bisfosfonato sia per le fratture vertebrali che per quelle non vertebrali.

Per quanto riguarda l’utilizzo di zoledronato dopo teriparatide, i dati in letteratura non sono molti.

In ambito della terapia sequenziale, vediamo cosa succede se dopo 2 anni di teriparatide facciamo seguire la terapia con denosumab. Il data study prima citato conferma ancora una volta che fare due anni di terapia successiva con denosumab è assolutamente vincente rivelandosi la miglior terapia sequenziale in termini di guadagno di massa ossea.

In ultimo vediamo l’azione di romosozumab.

Lo studio è stato fatto confrontando pazienti trattati con romosozumab versus placebo, e dopo un anno di terapia i pazienti sono passati a denosumab. Se dopo un anno di terapia anabolizzante con romosuzumab facciamo seguire denosumab vediamo che la BMD aumenta in modo simile nei due gruppi dopo passaggio a denosumab e a 24 mesi la differenza assoluta in BMD fra i due gruppi di trattamento ottenuta dopo 12 mesi viene mantenuta. In questo caso però la riduzione del rischio fratturativo è mantenuta solo per le fratture vertebrali.

Analogamente un altro studio di terapia sequenziale ha analizzato pazienti trattati per un anno con romosozumab e poi la terapia è proseguita con aledronato in modo efficace, l’aumento della BMD ottenuto dopo un anno di terapia anabolizzante viene mantenuto dall’aledronato, e la riduzione del rischio fratturativo viene mantenuta sia per le fratture vertebrali che per quelle non vertebrali. Questo studio purtroppo ha evidenziato parallelamente un rischio cardiovascolare nel gruppo romosozumab versus aledronato, ma andando ad eliminare i pazienti con un pregresso evento cardiovascolare, questa differenza scompare.

Tecniche di ingegneria tissutale per la rigenerazione ossea

Elena Botti
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Tecniche di ingegneria tissutale per la rigenerazione ossea

Le patologie muscolo-scheletriche hanno un importante impatto sulla salute delle persone e possono portare al danneggiamento di componenti del sistema scheletrico umano con conseguente perdita di funzionalità e riduzione della qualità della vita. Al fine di favorire la riparazione di tessuti e organi danneggiati, possono essere utilizzate diverse tecniche di ingegneria tissutale.

Metodi di generazione degli scaffold

Per favorire la rigenerazione ossea, la tecnica che viene usata più di frequente è quella che utilizza scaffold biocompatibili. Questi innesti sono delle strutture tridimensionali che possono essere prodotte utilizzando diversi metodi, come l’elettrospinning, che sfrutta forze elettrostatiche per produrre fibre polimeriche che si arrotolano dando luogo alla struttura desiderata.

Il problema principale legato a questo e altri metodi cosiddetti convenzionali è che essi danno origine a un’architettura randomica delle fibre, mentre spesso si vorrebbe riprodurre l’impronta degli organi in maniera geometricamente precisa. Per questo motivo vengono spesso preferite le tecniche di bioprinting, che permettono di stampare, tramite bioinchiostri, delle cellule viventi in grado di ricreare le strutture dei tessuti di interesse.

I metodi più utilizzati sono:

  • Bioprinting a estrusione (EBB). È l’approccio più utilizzato e consente di creare reti 3D tramite l’erogazione di bioinchiostri anche molto viscosi utilizzando dei microiniettori. Questo sistema permette anche di erogare più bioinchiostri simultaneamente, sfruttando un sistema multiplo di testine di stampa. Lo svantaggio principale è che le cellule depositate con questa tecnica vivono meno, in quanto possono essere danneggiate dal maggiore sforzo di taglio.
  • Bioprinting a getto d’inchiostro (IIB). Il processo consiste nel rilascio di piccole goccioline di bioinchiostro da ugelli che non entrano in contatto col tessuto stampato e può essere effettuato e regolato attraverso una modulazione termica o piezoelettrica. Questa tecnica ha il vantaggio di ridurre le possibilità di contaminazione del tessuto, proprio perché gli ugelli non toccano il substrato. Per evitare l’intasamento delle testine di stampa, possono essere utilizzati solo bioinchiostri a bassa viscosità, il che comporta una ridotta vitalità del tessuto.
  • Bioprinting laser-assistito (LAB). La tecnica si basa sul trasferimento di cellule da una cartuccia sorgente a un substrato, senza utilizzare un ugello, ma sfruttando l’energia di un laser pulsato che fa evaporare i materiali biologici trasformandoli in goccioline. In questo modo si possono utilizzare dei bioinchiostri altamente viscosi anche con un’elevata densità cellulare, perché non ci si scontra con il problema dell’intasamento cellulare nel sistema di rilascio. Questa tecnica garantisce un’elevata risoluzione, che permette di ricostruire in maniera accurata i difetti ossei di dimensione critica, ma produce molto calore, il che può risultare nella morte delle cellule.

Indipendentemente dal tipo di tecnica utilizzata, lo scaffold deve avere dei requisiti fondamentali. Esso deve essere:

  • biocompatibile, quindi non deve interferire negativamente con i processi biologici dell’organismo;
  • biodegradabile, in modo che il tessuto abbia tempo di rigenerarsi senza formarsi attorno allo scaffold;
  • poroso, per garantire la proliferazione cellulare, il trasporto di gas e nutrienti e per raggiungere la capillarizzazione in vivo.

Queste caratteristiche permettono di ottenere la normale rigenerazione del tessuto osseo, che porta alla corretta guarigione delle fratture e all’adattamento dello scheletro all’uso meccanico. È quindi fondamentale riuscire a mantenere l’equilibrio tra il riassorbimento e la formazione ossea, dovute rispettivamente a osteoclasti e osteoblasti, controllando l’apporto di sangue.

L’utilizzo degli scaffold favorisce la riparazione dell’osso danneggiato da un punto di vista strutturale, ma la maggior parte dei biomateriali disponibili spesso non permette una sufficiente vascolarizzazione dei tessuti.

Tecnologia on-chip

Un’altra tecnica che viene spesso utilizzata nel mondo dell’ingegneria tissutale è quella basata sul design on-chip.

I modelli organ-on-a-chip (OOC) sono dei sistemi tridimensionali disegnati e costruiti per imitare in vitro un aspetto della fisiologia umana. Essi sfruttano la tecnologia microfluidica, ovvero lo studio e la manipolazione di piccolissime quantità di fluidi presenti in canali costruiti su chip di pochi centimetri quadrati o meno. Su questi compartimenti vengono seminate diverse tipologie di cellule, che interagiscono tra loro attraverso i piccoli canali, controllati separatamente dall’esterno a partire dai pozzetti del chip. Rispetto agli approcci convenzionali questi metodi consentono di osservare istante per istante il sistema e di ottenere in vitro delle strutture più complesse della fisiologia umana.

Il vantaggio principale di questa nuova tecnologia, infatti, è proprio quello di poter studiare una certa patologia e ricercare un relativo trattamento senza sfruttare modelli animali. Disponendo di una struttura in vitro, che non richiede periodi di wash out o problematiche etiche legate alla sperimentazione, si riesce ad accelerare notevolmente il processo di scoperta di farmaci modificanti le malattie.

Ad esempio, questa tecnologia è stata largamente utilizzata per studiare la patologia dell’artrite. I ricercatori Ma et al., nel 2018 hanno progettato un chip per seguire la migrazione dei sinoviociti, cellule responsabili dell’erosione ossea tipica della malattia. Sfruttando il sistema, hanno testato diversi composti chimici per ridurre i sintomi di infiammazione e l’attività dei sinoviociti e hanno identificato nel celastrolo la migliore terapia.

Un altro esempio di applicazione della tecnologia on-chip riguarda l’esperimento condotto da Occhetta et al., che nel 2019 hanno sviluppato un chip per studiare gli effetti che l’artrite ha sulla cartilagine e per valutare l’efficacia di diversi farmaci al fine di ridurre il deterioramento cartilagineo.

L’obiettivo finale è quello di arrivare a costruire un body-on-chip collegando tra loro diversi OOC in modo da valutare il comportamento e l’effetto farmacocinetico del sistema interconnesso.

Negli ultimi anni la scienza ha fatto enormi passi avanti nello sviluppo di tecniche di ingegneria tissutale. Esse sono varie e in continuo aggiornamento e cercano di catturare sempre meglio le caratteristiche fisiologiche di interesse.

Ipoparatiroidismo cronico

Carolina Martinelli
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Ipoparatiroidismo cronico

Le disfunzioni paratiroidee, come già detto nel caso dell Iperparatiroidismo primario, hanno gravi ripercussioni sulla salute delle ossa, dato riscontrato anche in pazienti affetti da ipoparatiroidismo cronico.

L’ipoparatiroidismo (ipoPT) è caratterizzato da un deficit totale o parziale di secrezione di paratormone (PTH) da parte delle ghiandole paratiroidi, situazione in cui non è possibile mantenere una normale concentrazione del calcio ionizzato nei liquidi extracellulari. Questa condizione è contraddistinta da ipocalcemia e iperfosfatemia e, quando presente, da una sintomatologia specifica che è espressione della severità e rapidità dell’insorgenza dell’ipocalcemia.

Nell’ipoparatiroidismo c’è, purtroppo, un forte coinvolgimento dell’apparato scheletrico:

  • Intensa diminuzione dei marker di formazione ossea
  • Diminuzione della superficie mineralizzante
  • Forte aumento del volume trabecolare e del suo spessore
  • Diminuzione della porosità corticale
  • La BMD rimane uguale o poco superiore

Di seguito alcuni dati riguardanti le fratture vertebrali e lo score delle trabecole ossee nei pazienti affetti da ipoparatiroidismo cronico (cIpoPT) confrontati a pazienti di controllo.

La BMD della colonna vertebrale lombare e dell’anca era più alta del 25,4 e del 13,4% nella cIpoPT rispetto ai controlli (P<0,001). Le fratture vertebrali (30,9 vs. 7,9%), comprese quelle multiple (12,5 vs. 2,6%) erano più elevate nella cIpoPT (P<0,001). Sebbene lo score osseo trabecolare (TBS) medio complessivo (1,411 + 0,091) fosse normale nel cIpoPT, il 25,4% delle donne aveva una TBS subnormale, più nelle donne in post-menopausa che in quelle in pre-menopausa (52,3 vs. 14%, P=0,002) e rispetto ai maschi (6,1%, P = 0,001). La TBS era correlata allo stato menopausale e al prodotto calcio-fosforo sierico al follow-up. La frequenza delle fratture vertebrali è aumentata con la diminuzione della TBS (P=0,004). L’HSA era comparabile tra cIpoPT con e senza fratture vertebrali.

Date queste informazioni di carattere statistico, emerge che il 31% dei pazienti con cIpoPT presentava fratture vertebrali. La TBS ha indicato una microarchitettura ossea degradata nel 50% delle donne in post-menopausa con cIpoPT e un quarto dei pazienti con fratture vertebrali mostrava una TBS bassa.

L’ipoparatiroidismo è spesso una conseguenza di un’operazione di rimozione delle ghiandole paratiroidi, per questo in alcuni casi si parla di ipoparatiroidismo post-chirurgico( IpoPT chirurgica). Nel verificarsi di questa situazione in donne post-menopausali è stato visto un incremento del tessuto adiposo all’interno del midollo osseo. In uno studio pilota trasversale sono state prese in analisi 29 donne in postmenopausa (età media 66 anni) con IpoPT chirurgica e 31 donne sane in postmenopausa (età media 63 anni). È stata eseguita una risonanza magnetica della colonna vertebrale lombare e il tessuto adiposo midollare (BMAT) è stato misurato applicando sequenze PRESS sul corpo della vertebra lombare L3 (+DXA, +TBS, +VF).

Il risultato è di un 97% di BMAT e 3% di acqua nelle vertebre delle donne con IpoPT versus BMAT 71% e acqua 29% nelle donne sane.

Trattamento dell’ipoparatiroidismo

Lo standard terapeutico per curare questa malattia è innanzitutto l’assunzione di integratori di Calcio e vitamina D, oltre che magnesio e leganti del fosfato.

Quando lo stato della malattia è acuto si procede con terapie di sostituzione con il paratormone ricombinante (hPTH). I dati ad ora ottenuti suggeriscono effetti diversi del PTH sull’osso a seconda della struttura scheletrica di base, della dinamica scheletrica, dei suoi compartimenti e ovviamente dello stato menopausale in cui si trovano le donne prese in osservazione. Tra gli effetti del PTH sulle ossa di pazienti con ipoparatiroidismo c’è anche una modulazione del fattore di crescita dei fibroblasti (FGF23): nei pazienti con ipoparatiroidismo, infatti, la somministrazione di hPTH 1- 34 ha aumentato la cAMP nefrogenica, con conseguente normalizzazione del fosfato sierico seguita da una significativa diminuzione di FGF23. Il TRP è inizialmente diminuito e per poi tornare al suo valore basale.

Purtroppo le linee guida internazionali sulla diagnosi e trattamento dell’ipoparatiroidismo, cronico o post-chirurgico, non prendono seriamente in considerazione le gravi conseguenze che la malattia ha sulla salute delle ossa e in particolare sul rischio di frattura.

Le conclusioni che si possono trarre da questa overview sulla malattia sono le seguenti:

  • I pazienti affetti da ipoparatiroidismo sviluppano fragilità ossea
  • BDM e TBS hanno valori più bassi nell’ipoparatiroidismo cronico non chirurgico
  • Una delle cause da considerare è l’alterazione della composizione del midollo osseo
  • Con la terapia sostitutiva si ha un incremento della BMD e in generale un miglioramento dei parametri ossei

Osteoporosi secondaria

Carolina Martinelli
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Osteoporosi secondaria

Per osteoporosi secondaria si intende una osteoporosi determinata da una patologia sottostante o da farmaci che influenzano negativamente la massa e/o la qualità ossea, causando un aumento del rischio fratturativo.

Fattori secondari e malattie sottostanti nell’osteoporosi ad esordio precoce

Tra i fattori che possono fare insorgere un’osteoporosi di tipo secondario nel giovane adulto troviamo:

  • COPD (broncopneumopatia cronica ostruttiva)
  • DMD (distrofia muscolare di Duchenne)
  • HAART (terapia antiretrovirale altamente attiva)
  • HIV (virus dell’immunodeficienza)
  • IBD (sindrome dell’intestino infiammato)
  • OST (terapia a soppressione ovarica)

Le sopracitate malattie o terapie non sono le uniche coinvolte, ma le più frequenti. Quando si ha il sospetto di una osteoporosi secondaria, una volta effettuata una accurata anamnesi del paziente e della storia patologica della sua famiglia, si procede alle analisi di laboratorio di I livello, in accordo con le principali linee guida intersocietarie italiane. Nel 90% dei casi questi esami escludono forme di osteoporosi secondaria, ma qualora rimanesse il dubbio sono giustificate analisi più approfondite.

Esami di I livello

Per quanto riguarda gli esami di primo livello, l’analisi del Calcio è sicuramente la prima da fare, per valutare una eventuale ipercalemia. Se i livelli di calcio nel siero sono inappropriatamente alti viene fatta un’ulteriore misurazione della creatinina sierica che, qualora si rivelasse alta, sarebbe un chiaro sintomo di iperparatiroidismo primario. L’iperparatiroidismo consiste in un eccesso del paratormone nel sangue dovuto a un’iperattività delle ghiandole paratiroidi, e un eccesso di calcio nel siero porta a un malassorbimento della vitamina D oltre che a una alterazione del ciclo osseo, favorendo l’attività degli osteoclasti.

La seconda analisi più frequente che viene svolta è quella del Fosforo. L’85% dei fosfati totale si concentra nelle ossa, sottoforma di idrossi-apatite, mentre il 15% è extra-scheletrico, sottoforma di ATP, fosfolipidi e acidi nucleici. La fosfatemia (valori normali 2.5-4.5 mg/dL) è controllata in parte dalla calcemia ma è soprattutto influenzata dal contenuto di fosforo nella dieta.

Il fibroblast growth factor 23 (FGF-23) fa parte della classe delle fosfatonine, una nuova classe di ormoni in grado di regolare riassorbimento tubulare ed escrezione urinaria dei fosfati. È una glicoproteina di derivazione ossea (osteociti), la cui sintesi è modulata da PTH, calcitriolo e fosfato. FGF23 si lega a un “signaling complex”, composto dal co-recettore α-Klotho (KL) e dal recettore per il FGF-23 (FGF-R). KL è espresso solo in alcuni tessuti, quali il plesso corioideo, le paratiroidi e il rene; il complesso KL-FGFR sembra essere coinvolto nella modulazione del FGF-23, che promuove l’escrezione renale di fosforo e ne riduce l’assorbimento intestinale, portando quindi a un’ipofosfatemia, a sua volta concausa dell’insorgenza di osteoporosi secondaria. L’ipofosfatemia può essere indotta anche da neoplasie: sono stati descritti casi di neoplasie maligne con metastasi e recidive associate a un incremento di FGF-23, causando una ipofosfatemia biochimicamente indistinguibile da quella indotta da altre cause FGF-23 dipendenti. La terapia dell’ipofosfatemia da perdita renale mediata da FGF-23 richiede sia il fosforo sia il calcitriolo, in quanto l’FGF-23 determina da un lato perdita renale di fosforo e dall’altro inibizione della sintesi renale di calcitriolo.

Esami di II livello

Per cercare i fattori secondari coinvolti nell’osteoporosi secondaria tra gli esami di laboratorio suggeriti ci sono quelli per il diabete mellito. Questa malattia è nota per essere una causa scatenante dell’osteoporosi secondaria, ma è anche collegata più in generale alla fragilità ossea. Sono stati svolti infatti diversi studi sull’associazione tra diabete mellito e rischio di frattura, ed è stata dimostrata (sia negli uomini che nelle donne) una forte incidenza di frattura del bacino in pazienti affetti da diabete di tipo 1 rispetto al diabete di tipo 2. I pazienti con diabete che non sviluppano una osteoporosi secondaria, hanno comunque spesso dei disturbi a livello della conformazione ossea, in particolare la microarchitettura trabecolare è conservata ma aumenta la porosità corticale.

È importante ricordare che la presenza di fattori di rischio tradizionali per fratture osteoporotiche, insieme a quella di fattori di rischio specifici del diabete, dovrebbe essere indagata durante ogni visita diabetologica, indipendentemente dal tipo di diabete. I pazienti affetti da diabete mellito di tipo 1 presentano un alto rischio di frattura già in giovane età, per questo motivo viene riportato come causa di osteoporosi secondaria giovanile, e la diagnosi viene effettuata tramite DXA che, essendo una metodica a bassa emissione di raggi X, può essere eseguita anche in età pediatrica.

Inoltre la terapia insulinica esercita un’azione centrale nel metabolismo osseo, confermato dalla presenza di un recettore insulinico sulla membrana di osteoblasti ed osteoclasti; studi in vitro e in vivo dimostrano un effetto anabolico sull’osso, mentre evidenze cliniche (nel diabete mellito di tipo 2) non confermano un effetto sulla BMD ma certamente un incremento delle fratture, in particolare non vertebrali, e nei soggetti con DM2 trattati con insulina il rischio di caduta è di quattro volte più elevato rispetto a chi non assume questo farmaco.

Condizioni cliniche concomitanti

Anche se non si tratta di patologie, è giusto menzionare i cambiamenti fisiologici che avvengono nel corpo umano durante la gravidanza e l’allattamento, e come questi influiscano sull’apparato scheletrico. La gravidanza infatti è associata a un cambiamento della massa ossea e a un aumento della richiesta di calcio portando, talvolta, a un aumento del rischio di frattura.

Da non sottovalutare è l’osteoporosi associata all’allattamento(PLO), una condizione piuttosto grave di osteoporosi pre-menopausale che coinvolge la spina dorsale, che si può verificare nel terzo trimestre di gravidanza e durante l’allattamento. Per spiegare questo fenomeno possiamo partire da questo: un circuito cervello-mammella-ossa. L’allattamento e la prolattina (PRL) inibiscono entrambi il centro di rilascio dell’ormone ipotalamico delle gonadotropine (GnRH), che a sua volta sopprime le gonadotropine: ormone luteinizzante (LH) e ormone follicolo-stimolante (FSH), portando a bassi livelli di steroidi sessuali ovarici: estradiolo e progesterone. La prolattina può anche avere effetti diretti sul suo recettore nelle cellule ossee. La produzione e il rilascio di PTHrP dal seno sono stimolati dalla suzione, dalla prolattina, dall’estradiolo basso e dal recettore del calcio. Il PTHrP entra nel flusso sanguigno e si combina con livelli sistemicamente bassi di estradiolo portando a un aumento del riassorbimento osseo e (almeno nei roditori) l’osteolisi osteocitica. L’aumento del riassorbimento osseo rilascia calcio e fosfato nel flusso sanguigno, raggiungono i dotti mammari e vengono attivamente pompati nel latte materno. Oltre a stimolare l’espulsione del latte, l’ossitocina (OT) può influenzare direttamente la funzione degli osteoblasti e degli osteoclasti. Esistono diversi case reports che descrivono gli effetti positivi dei bisfosfonati su donne affette da osteoporosi associata all’allattamento, portando ad un aumento della BMD. Infine viene riportato il primo caso di paziente con questa tipologia di osteoporosi in trattamento con romosozumab, in seguito alla diagnosi di PLO per una bassa BMD e diverse fratture vertebrali nel primo mese post-parto; dopo 12 mesi di romosozumab la su BMD è aumentata del 23,6% per quanto riguarda le vertebre lombari, del 6,2% per il collo del femore e del 11,2% per il bacino.

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