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Allergie alimentari e salute delle ossa nei bambini

Jolanda Serena Pisano e Caterina Lucchini
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Allergie alimentari e salute delle ossa nei bambini

Le allergie alimentari e le diete restrittive utilizzate per la loro gestione sono associate a un aumento dell’incidenza di osteopenia, fratture osteoporotiche e rachitismo in età pediatrica. Per consentire un efficace monitoraggio della salute ossea del bambino è importante indagare su quali fattori siano maggiormente associati ad alterazioni del metabolismo osseo e su quali metodi possano essere impiegati per la prevenzione di tali condizioni.

Allergie alimentari nella popolazione pediatrica

A livello globale, le allergie alimentari nell’infanzia sono in aumento. Colpiscono il 5% circa della popolazione pediatrica, con conseguenze significative sulla salute, come asma e dermatite atopica fino alla possibilità di shock anafilattico. Gli allergeni più comuni tra i bambini sono il latte, le uova, la soia e la farina. Talvolta, le allergie alimentari sono presenti in concomitanza, ma esiste la possibilità che alcune di esse scompaiano con la crescita.

La gestione delle allergie alimentari consiste in diete restrittive, che prevedono l’evitamento degli allergeni. Se non ben controllata, la limitazione degli alimenti può dare carenze alimentari, con conseguenze anche gravi sullo sviluppo del bambino. Per queste ragioni, sono fondamentali controlli frequenti che riducano la possibilità di disturbi e verifichino correttamente la presenza delle allergie, per evitare limitazioni inutili.

Allergie alimentari e salute delle ossa nei bambini

La letteratura riporta casi di rachitismo, fratture osteoporotiche e osteopenia associati alla presenza di allergie alimentari nei bambini. Questo può essere dovuto a diverse cause.

  • Le allergie alimentari, se non diagnosticate e affrontate mediante l’evitamento degli allergeni, possono provocare infiammazioni croniche del tratto intestinale, che limitano l’assorbimento dei nutrienti.
  • Le restrizioni alimentari per evitare l’assunzione di allergeni possono determinare carenze nutrizionali. Secondo un recente studio italiano pubblicato sull’International Journal of Food Sciences and Nutrition, l’apporto di micronutrienti, inclusi calcio e vitamina D, sarebbe spesso subottimale nei bambini in età scolare, soprattutto in caso di allergie alimentari. Altre ricerche confermano differenze significative nell’apporto di vitamina D tra bambini con allergie alimentari e bambini che non ne sono colpiti.

Fattori di rischio

Secondo la letteratura, i bambini con allergie alimentari più a rischio di disturbi alle ossa presentano:

  • allergie alle proteine ​​del latte vaccino;
  • allergie a più di 3 alimenti contemporaneamente;
  • fenotipi allergici gravi;
  • comorbidità che interessano lo scheletro;
  • patologie croniche che rendono necessarie terapie che inducono fragilità ossea, come i corticosteroidi.

Prevenire disturbi ossei nei bambini con allergie alimentari

Non c’è ancora consenso per quanto riguarda la valutazione della salute delle ossa nei bambini allergici agli alimenti. Nelle popolazioni ad alto rischio di osteopenia e rachitismo alimentare, indicazioni generali da uno studio pubblicato sul Journal of Pediatric Endocrinology and Metabolism sono:

  • Effettuare un’anamnesi accurata per individuare allergie alimentari, storia di fratture osteoporotiche del paziente, storia familiare di osteoporosi giovanile o precoce e presenza di patologie o farmaci che possono intaccare il metabolismo osseo;
  • Annualmente, verificare l’adeguatezza dell’apporto nutrizionale, valutare la salute dentale e monitorare la crescita del bambino;
  • Fornire una consulenza per uno stile di vita sano, che includa esercizio fisico regolare, controllo del peso ed esposizione responsabile ai raggi solari;
  • Effettuare annualmente analisi del sangue per calcio, fosfato, magnesio, fosfatasi alcalina, creatinina, vitamina D e paratormone (PTH).

Inoltre:

  • Se il paziente è sotto integratori o terapie che influiscono sulla salute dell’osso, è bene misurare il rapporto calcio/creatinina.
  • Se il livello di vitamina D è inferiore a 25 nmol/L (o 10 ng/mL) si consiglia di eseguire una radiografia del polso o del ginocchio, da ripetere a 3 mesi di integrazione con vitamina D per monitorarne l’efficacia.
  • Nei casi di storia di fratture, osteoporosi precoce in famiglia (sotto i 50 anni d’età), comorbidità che colpiscono le ossa, dolori ossei persistenti o grave compromissione della crescita (indice di massa corporea, BMI, sotto il 3° percentile per età e sesso), è consigliato effettuare controlli regolari di densità minerale ossea (BMD, Bone Mineral Density) tramite assorbimetria a raggi X a doppia energia (DXA) a livello della spina lombare e total body. In base ai risultati, si consiglia di ripetere questi esami ogni anno oppure più raramente (ogni 2-3 anni).

Sono necessari ulteriori studi che approfondiscano i rischi per la salute delle ossa e il significato dei possibili esami nei bambini con allergie alimentari. Far luce su questi aspetti, infatti, consentirebbe di individuare linee guida per prevenire rachitismo, osteopenia e osteoporosi precoce nella popolazione pediatrica.

 

Fonti:

Doulgeraki, A., Manousakis, E. and Papadopoulos, N. (2017) Bone health assessment of food allergic children on restrictive diets: a practical guide. Journal of Pediatric Endocrinology and Metabolism, Vol. 30 (Issue 2), pp. 133-139. DOI: 10.1515/jpem-2016-0162

D’Auria, E., Pendezza, E., Leone, A., Riccaboni, F., Bosetti, A., Borsani, B., Zuccotti, G., & Bertoli, S. (2022) Nutrient intake in school-aged children with food allergies: a case-control study, International Journal of Food Sciences and Nutrition, 73:3, pp. 349-356. DOI: 10.1080/09637486.2021.1975658

Che, D., Yu, L., Guo, Y., Ke, H. J., Liu, C., & Wu, J. L. (2022) Correlation between vitamin D levels and bone metabolism in children with cow’s milk allergy. Journal of International Medical Research, 50(1), 03000605211066071.

Latte e ossa: i latticini riducono il rischio di osteoporosi e fratture ossee?

Jolanda Serena Pisano e Caterina Lucchini
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Latte e ossa: i latticini riducono il rischio di osteoporosi e fratture ossee?

Studi trasversali e caso-controllo hanno mostrato una correlazione tra l’assunzione del latte e il rischio di osteoporosi e fratture ossee. Tuttavia, associazioni simili non sono state osservate in studi di coorte. Secondo la revisione di Malmir e colleghi, questo indicherebbe che latte e latticini non sarebbero utili a prevenire osteoporosi e fratture.

 

Fattori di rischio di osteoporosi e fratture

Si stima che l’osteoporosi colpisca circa 200 milioni di persone nel mondo e sia responsabile di circa 9 milioni di fratture ossee ogni anno. Tra i fattori predisponenti per questi disturbi vi sono fattori non modificabili, quali:

e fattori modificabili, che includono:

 

Latte e ossa: gli studi

Latte e latticini sono stati oggetto di studio in relazione a fratture, osteoporosi e sviluppo delle ossa perché sono ricchi di minerali e vitamine associati al metabolismo osseo, in particolare:

I risultati delle ricerche sono contrastanti. Alcuni studi, ad esempio uno del 2010 e uno del 2011, mostrano una riduzione del 40-60% nell’incidenza di osteoporosi in relazione all’assunzione di una porzione di latticini al giorno. Altri studi, però, non osservano correlazioni, e altri hanno individuato un’associazione opposta.

Malmir, Larijani ed Esmaillzadeh suggeriscono che parte degli studi eseguiti sull’argomento potrebbe dare risultati falsati in quanto potrebbero esservi utilizzo di analisi statistiche inappropriate, inaccuratezze nell’estrazione dei dati e fattori rilevanti non considerati. L’eterogeneità dei risultati sarebbe spiegata da età, genere, sito di studio, dimensione dei campioni e tipo di ricerca utilizzato. In effetti, gli studi di coorte sull’argomento, come quello di Michaëlsson, Wolk e colleghi del 2014, non riscontrano correlazioni significative tra l’assunzione di latticini e la minore presenza di osteoporosi o fratture ossee, né una maggiore presenza di questi disturbi laddove le diete sono poco ricche di latticini. Secondo Malmir e colleghi, gli studi di coorte sono più affidabili di quelli caso-controllo e trasversali, quindi è da escludere che il latte protegga le ossa da osteoporosi e fratture.

Dal momento che in popolazioni che mangiano pochi latticini non si riscontrano particolari problemi, è possibile usufruire di alternative nella dieta. Inoltre, data la quantità di grassi presente nei derivati del latte, è sconsigliato assumere più di due porzioni di latticini al giorno. In ogni caso, il consumo di latte potrebbe prevenire altri problemi, come il cancro al colon-retto, ed è da considerare in rapporto ad altri alimenti: i latticini apportano più benefici all’interno di una dieta sana e variegata.

 

Fonti:

Malmir H., Larijani B. & Esmaillzadeh A. Consumption of milk and dairy products and risk of osteoporosis and hip fracture: a systematic review and Meta-analysis. Crit Rev Food Sci Nutr 2020; 60(10) pp. 1722-1737. doi:10.1080/10408398.2019.1590800

Michaëlsson K., Wolk A., Langenskiöld S., Basu S., Warensjö Lemming E., Melhus H. et al. Milk intake and risk of mortality and fractures in women and men: cohort studies. BMJ 2014; 349 :g6015 doi:10.1136/bmj.g6015

 

Osteoporosi: l’impegno di Gedeon Richter Italia

Caterina Lucchini
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Osteoporosi: l’impegno di Gedeon Richter Italia

Nel nostro Paese l’osteoporosi, malattia sistemica dello scheletro caratterizzata da una ridotta massa ossea e da alterazioni qualitative che si accompagnano a un aumento del rischio di frattura, colpisce circa 5 milioni di persone, di cui l’80% sono donne in post menopausa.

“Gedeon Richter Italia da oltre 10 anni è al fianco delle donne con un portfolio completo di prodotti innovativi e accessibili per garantire una vita vissuta appieno e in tutte le sue fasi. La nostra missione è soddisfare tutte le esigenze legate alla salute e al benessere della donna, dall’adolescenza fino alla maturità: per questo siamo attivi anche nell’area terapeutica dell’osteoporosi, che colpisce particolarmente le donne nel periodo della post-menopausa”. – spiega Maria Giovanna Labbate, managing director di Gedeon Richter Italia.

Maria Giovanna Labbate
Managing director di Gedeon Richter Italia

“L’osteoporosi e le fratture da fragilità costituiscono un importante problema di salute pubblica, destinato a crescere nel prossimo futuro a causa dell’invecchiamento della popolazione, con un incremento dei costi a carico del sistema sanitario pubblico: per questo abbiamo scelto di sostenere la nascita di una figura altamente specializzata come il Bone Doctor, per supportare la classe medica e le istituzioni sanitarie nel migliorare ogni giorno la qualità di vita dei pazienti, che è da sempre la nostra missione.”

Progetto Bone Doctor

ll progetto Bone Doctor consente allo specialista di acquisire la certificazione di esperto nella cura e gestione del paziente con malattie del metabolismo minerale ed osseo. L’iniziativa è nata grazie a OrtoMed, Società Italiana di “Ortopedia, Medicina e delle Malattie Rare dello Scheletro”, con il contributo non condizionante di Gedeon Richter Italia. L’obiettivo è incrementare il numero dei medici specialisti riconosciuti a livello nazionale ed internazionale, grazie a specifici studi di programmi teorici e pratici, in modo da offrire un servizio sempre più qualificato ai pazienti, migliorandone la qualità di vita.

Terapie per l’osteoporosi

Sul fronte terapeutico, l’azienda farmaceutica Gedeon Richter è al fianco dei pazienti con il farmaco, Terrosa® (Teriparatide) terapia anabolica indicata per il trattamento dell’osteoporosi nelle donne in post-menopausa e negli uomini ad aumentato rischio di frattura e per il trattamento dell’osteoporosi indotta da una prolungata terapia con glucocorticoidi.

La compliance dei pazienti, spesso anziani e con comorbidità, è basilare ai fini dell’aderenza terapeutica. Per questo motivo Gedeon Richter Italia ha messo a disposizione dei clinici il Patient Support Program “TPenso”, per supportarli nella gestione dei loro pazienti, tramite dei servizi dedicati a livello domiciliare, con un call center infermieristico dedicato, home delivery e nurse support. “TPenso – La terapia che pensa a te” è stata premiata quest’anno ai Life Science Excellence Award (LSEA), concorso dedicato ai progetti di eccellenza che si sono distinti nell’ultimo anno nel mondo medico scientifico, nella categoria Best Patient Support Program of the Year.

 

La subcondroplastica nel trattamento dell’edema osseo

Jolanda Serena Pisano e Caterina Lucchini
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La subcondroplastica nel trattamento dell’edema osseo

In caso di lesioni da edema midollare dell’osso (bone marrow edema, BME, o edema osseo), la subcondroplastica rappresenta una scelta terapeutica valida, sicura ed efficace, con pochi limiti, anche se è da studiare più approfonditamente. Ne ha parlato, in occasione del convegno di BoneHealth del gennaio 2022 “Edema osseo del ginocchio: strategie terapeutiche“, Stefano Pasqualotto, dirigente medico di primo livello presso l’Unità Operativa Complessa di Ortopedia e Traumatologia dell’IRCCS “Sacro Cuore – Don Calabria” di Negrar (VR).

Le terapie per l’edema osseo e la subcondroplastica

In caso di bone marrow lesion, la prima linea di trattamento è rappresentata dal trattamento conservativo: FANS, terapie fisiche, terapia infiltrativa, campi elettromagnetici pulsati, bisfosfonati o analoghi della prostaciclina. Nel caso in cui questo fallisca, si ricorre al trattamento chirurgico, che avrà l’obiettivo di trattare la lesione oppure la sua causa.

La subcondropastica, sviluppata da Cohen e Sharkey nel 2012, è una procedura chirurgica che introduce per via percutanea un materiale biocompatibile, il calcio fosfato o fosfato di calcio, nelle regioni di edema osseo. Il prodotto usato risulta facilmente iniettabile e ha una struttura simile a quella dell’apatite nativa: Ca10-x(M)x(PO4)6-x(HPO4,CO3)x(OH)2-x.

Gli obiettivi del trattamento sono:

  • Migliorare la resistenza meccanica dell’osso;
  • Stimolare il rimodellamento osseo;
  • Limitare cedimenti strutturali;
  • Evitare che il danno articolare progredisca;
  • Ridurre la sintomatologia dolorosa.

In effetti, il calcio fosfato a 37 °C cristallizza in una struttura nano-cristallina macroporotica che ha proprietà osteoconduttive, che quindi favorisce il rimodellamento e l’apposizione di nuovo tessuto osseo. Il primo studio sulla subcondroplastica è stato eseguito su 66 pazienti (il 96% con artrosi di grado III-IV) che rifiutavano una protesi di ginocchio pur essendo candidabili: a distanza di 2 anni dall’operazione, presentavano un miglioramento del punteggio VAS dei 4,6 punti e dell’IKDC score di 17,8 punti. Inoltre, il 70% delle persone non aveva avuto necessità di una protesi. Gli autori, quindi, hanno concluso che la subcondroplastica è una procedura poco invasiva, sicura ed efficace. Anche altri studi hanno dato risultati positivi, come la ricerca di Pasqualotto e colleghi, eseguita sui primi 15 pazienti dell’équipe, con follow-up a 12 mesi. Ha rilevato una riduzione di 43 punti nella scala VAS, un miglioramento della scala KOOS di 38,1 punti e una riduzione di 31,1 punti nella scala WOMAC. Non sono emersi fallimenti, anche se questo può essere spiegato dal minore grado di gravità medio della condizione nei pazienti considerati.

 

La letteratura sulla subcondroplastica

Secondo la review sulla subcondroplastica pubblicata su Cartilage nel 2018, questa tecnica migliora dolore e funzionalità, con bassa percentuale di complicanze e ritorno all’attività completa a 3 mesi. Nel 25% dei casi il dolore persiste, ma il quadro clinico migliora nettamente rispetto al preoperatorio e a 2 anni di distanza il 70% dei pazienti già candidati a protesi totale di ginocchio non ne ha necessità. La metanalisi del 2021 conferma questo bilancio positivo, rilevando una riduzione di 4,8 punti sulla scala VAS, miglioramenti della funzionalità articolare (con IKDC che passava da 31,7 a 54 e KOOS da 38,1 a 70) e tasso di fallimento tra 12,5% e 30% in follow-up dai 12 mesi ai 7 anni.

Anche lo studio guidato da Elizaveta Kon del 2020 ha osservato che la subcondroplastica ha effetti positivi sia sulla ripresa funzionale sia sul dolore su follow-up limitati e un tasso di fallimento inferiore al 30% a 2 anni dal trattamento (con il 35% dei pazienti che necessitavano di ulteriore trattamenti, in genere cicli infiltrativi con acido ialuronico). Tuttavia, ha anche sottolineato che manca evidenza clinica di elevata qualità. Infatti, sono assenti trial clinici randomizzati e le ricerche presenti includono pochi pazienti.

 

Quando è indicata la subcondroplastica?

La subcondroplastica è indicata in caso di:

  • Presenza di una bone marrow lesion alla risonanza in zone di carico;
  • Dolore localizzato a livello dell’edema osseo e persistente da almeno 3 mesi;
  • Fallimento dei trattamenti conservativi.

Non è consigliabile applicare questo trattamento in presenza di edema osseo associato a danno articolare in cui si sfocia in osteonecrosi, mentre è attuabile in caso di danno articolare non avanzato.

 

Planning pre-operatorio e tecnica chirurgica

In preparazione all’operazione chirurgica per subcondroplastica, occorre:

  • Calcolare la distanza dall’interlinea articolare in senso prossimo-distale per sapere dove introdurre la cannula;
  • Misurare la distanza dalla corticale più vicina, per sapere quanto entrare in profondità;
  • Valutare, in proiezione sagittale, se la lesione è situata nel terzo anteriore, medio o posteriore, per sapere il punto in cui introdurla.

In sala operatoria, sotto guida fluoroscopica, con un repere si ricerca a livello cutaneo il punto di introduzione della cannula, confrontandolo con il planning sulla risonanza magnetica. Quindi, con una dermografica si tracciano due linee perpendicolari che s’intersecano nel sito del punto di ingresso. Poi s’introduce la polvere di fosfato di calcio nel miscelatore, in una delle due formulazioni: quella da 5 cc viene addizionata a 3,2 cc di fisiologica, mentre quella da 3 cc con 2,2 cc di fisiologica. Si miscelano per un minuto, ottenendo un prodotto con una consistenza simile a una pasta. Questa va introdotta nelle siringhe definitive.

Si procede a inserire la cannula fenestrata  in corrispondenza della bone marrow lesion. La cannula può avere fenestura frontale o 3 fenestrature laterali: in questo caso occorre verificare che tutte le fenestrature siano all’interno dell’osso per evitare fuoriuscita del materiale all’esterno. Si controlla l’operazione in fluoroscopia, sia in anteroposteriore sia in laterale, e si inietta il calcio-fosfato. Si attendono 10 minuti affinché il prodotto cristallizzi; dopodiché, si può eseguire un’artroscopia per verificare se vi sia stato stravaso e rilevare possibili patologie articolari quali flap meniscali e flap cartilaginei.

 

Follow-up

Il gruppo del dottor Pasqualotto effettua controlli clinici a distanza di 1, 3, 6 e 12 mesi. È fondamentale che le immagini siano interpretate da radiologi correttamente informati sul significato di ciò che la tecnica può evidenziare:

  • In radiografia si evidenzia un’area di iperdensità dov’è presente il fosfato di calcio;
  • Alla risonanza magnetica nelle sequenze T2 emerge un’area ipointensa che racchiude il tramite di introduzione della cannula iperintenso ed è circondata da un orlo iperintenso;
  • Alla tomografia computerizzata si osserva la zona di introduzione della cannula come ipointensa e circondata da un’area di iperdensità.

 

Limitazioni e complicanze della subcondroplastica

Le limitazioni della subcondroplastica includono:

  • Dolore e limitazioni funzionali legate ad altre patologie;
  • Presenza di lassità legamentose importanti;
  • Deviazioni assiali in varo/valgo significative (> 8°), anche se può essere possibile correggerle contestualmente;
  • Artrosi bicompartimentale o tricompartimentale di IV grado.

Tra le complicanze di questa pratica chirurgica si annoverano soprattutto complicanze minori, quali:

  • Leakage intra-articolare (soprattutto in quelle a livello femorale), che si può rimuovere con lo shaver in artroscopia;
  • Leakage extra-articolare (più frequente a livello tibiale), nel qual caso è sufficiente ampliare l’incisione ed eliminare il prodotto con un lavaggio;
  • Arresto del calcio fosfato all’interno della cannula (quando si attende troppo);
  • Rottura della cannula in caso di movimenti troppo bruschi;
  • Incremento del dolore nelle 72 ore postoperatorie. Questo avviene molto frequentemente, quindi occorre avvertire il paziente.

Vi sono poi complicanze maggiori e severe, ovvero  l’osteomielite, riportata in un caso in letteratura, e il fallimento della procedura, con la persistenza del dolore nei mesi successivi. Tuttavia, come emerge da uno studio di Yoo e colleghi pubblicato nel 2016, una subcondroplastica non riuscita non compromette in nessun modo l’operazione di artroplastica del ginocchio nel paziente con edema osseo:

  • Non complica la performance chirurgica;
  • Non aumenta il tasso di complicanze intraoperatorie né quelle postoperatorie;
  • Non influenza gli outcome precoci rispetto a una protesi standard.

 

Conclusioni e prospettive future

Le indicazioni originali prevedevano bone marrow lesion del compartimento mediale, condilo femorale mediale e piatto tibiale mediale. Poi, hanno incluso anche lesioni del compartimento laterale e del compartimento femoro-rotuleo e anche in associazione ad altre tecniche chirurgiche.  

“Un altro caso è quello di subcondroplastica nelle protesi monocompartimentali dolorose, in particolare nei pazienti con dolore elettivo a livello tibiale, senza segni di instabilità o malposizione dell’impianto. L’introduzione di questa tecnica ci è VENUTA studiando […] la letteratura: dal 24 al 48% delle protesi mono è dovuto a un dolore non spiegato, unexplained pain. Questi lavori hanno controllato il carico dell’osso spongioso sottoprotesico e hanno visto che, in relazione a diverse entità di carico assiale […], negli impianti All-Poly il volume di osso spongioso sottoprotesico sottoposto a un sovraccarico patologico è di 2-3 volte maggiore rispetto agli impianti metal-backed. In più, gli impianti All-Poly sono associati a un maggior numero di micro-cracks (da 1,8 a 6 volte). […] Hanno concluso dicendo che questi micro-cracks possono essere la causa responsabile del dolore sottoprotesico. Quindi, abbiamo iniziato a fare questo trattamento, assolutamente off-label, in pochi pazienti: per ora, 6, di cui uno purtroppo è fallito.”

In conclusione, nel trattamento delle bone marrow lesion associate ad osteoartrosi refrattaria alle terapie conservative, la subcondroplastica rappresenta una procedura efficace e tissue-sparing che non altera l’anatomia e non preclude eventuali trattamenti ulteriori più invasivi. Gli studi in letteratura riportano risultati favorevoli in termini di miglioramento del dolore e della funzionalità, con ripresa dell’attività a 3 mesi dall’intervento. Tuttavia, a causa della mancanza di trial clinici randomizzati e della scarsità dei campioni considerati, sono necessarie più evidenze scientifiche e studi più robusti per definire meglio le indicazioni di trattamento.

 

Fonte: convegno BoneHealth 22 gennaio 2022

Trattamento anti-riassorbitivo delle metastasi ossee da tumore solido

Jolanda Serena Pisano
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Trattamento anti-riassorbitivo delle metastasi ossee da tumore solido

I disturbi scheletrici comportano una riduzione della qualità di vita delle persone, un incremento del peso economico e riduzione della sopravvivenza. In occasione del congresso BoneHealth 2022 “Gestione integrata della salute dell’osso in specifici setting clinici”, Giulia De Feo (UO Oncologia-Cure di supporto, Istituto Nazionale dei Tumori – Fondazione IRCCS, Milano) ha riassunto le tempistiche e i tipi di farmaci da utilizzare in caso di terapie anti-riassorbitive delle metastasi ossee da tumore solido.

Trattamento anti-riassorbitivo delle metastasi ossee nel tumore della mammella

La maggior parte degli studi per il trattamento delle metastasi ossee da tumore solido ha riguardato il tumore della mammella. Una metanalisi che ha incluso 9 studi clinici randomizzati, considerata anche dalle linee guida AIOM 2021, ha dimostrato l’efficacia dei bisfosfonati somministrati per via endovenosa. Le maggiori evidenze emergono relativamente allo zoledronato, che risulta superiore al pamidronato (riducendo gli eventi scheletrici, SRE, del 20%) e all’ibandronato (sebbene presenti simile tempo al ritardo nel primo SRE) nei pazienti con tumore della mammella. 

Tre studi randomizzati hanno dimostrato l’efficacia di una schedula trimestrale di zoledronato rispetto a quella mensile. Lo studio multicentrico ZOOM (Amadori et al., 2013) ha valutato in aperto l’efficacia dopo un periodo di 9-12 mesi di somministrazione mensile, dimostrando efficacia e safety sovrapponibili. Lo studio in doppio cieco OPTIMIZE-2 e un altro studio pubblicato nel 2017 (Himelstein et al.), che ne ha indagato l’efficacia up-front, ne hanno confermato i risultati.

In una ricerca pubblicata nel 2010, il denosumab, sviluppato per inibire il turnover osseo, si è dimostrato superiore a zoledronato, mostrando un ritardo superiore del 18% nel tempo al primo SRE e una maggiore riduzione del rischio cumulativo di SRE del 23%. Overall survival (OS) e overall disease progression risultavano sovrapponibili. Le linee guida ESMO e AIOM concludono che il denosumab potrebbe rappresentare la soluzione migliore in questi pazienti, ma non esprimono un’indicazione netta.

Trattamento anti-riassorbitivo delle metastasi ossee nel tumore della prostata

Nei pazienti con tumore della prostata, e in particolare nel carcinoma della prostata resistente alla castrazione metastatico (m CRPC), lo zoledronato risulta essere l’unico bisfosfonato che abbia dimostrato efficacia sugli SRE. Invece, nella fase di ormonosensibilità gli studi STAMPEDE e CALGB 90202 non hanno mostrato un beneficio di zoledronato in termini di riduzione degli eventi scheletrici o in termini di sopravvivenza. Una ricerca pubblicata nel 2011 che ha confrontato zoledronato e denosumab ha dimostrato che denosumab riduce e ritarda gli eventi scheletrici. Anche in questo caso, le linee guida non raccomandano un farmaco anti-riassorbitivo piuttosto che un altro.

“I tumori della prostata sono sempre bistrattati nel setting terapeutico, sia nel setting adiuvante sia in quello metastatico. Questo in parte è legato alle caratteristiche strumentali delle lesioni secondarie ossee, che solitamente hanno un aspetto osteoaddensante. In realtà, gli studi hanno mostrato che questo aspetto non definisce se il paziente andrà incontro a effetti scheletrici oppure no.”

Altri tumori solidi

Sono carenti gli studi sviluppati ad hoc relativamente al trattamento anti-riassorbitivo delle metastasi in altri tumori solidi, sebbene alcuni di essi comportino una percentuale di metastatizzazione all’osso importante, che nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) raggiunge il 50%. Le maggiori evidenze derivano da studi che includono diversi tumori solidi.

Nel NSCLC, una ricerca di Rosen e colleghi (2004) ha rilevato che lo zoledronato ha un’efficacia statisticamente significativa nella riduzione di eventi scheletrici (30%). Lo studio di Henry e colleghi (2011) ha confrontato denosumab e zoledronato, riscontrando che i due farmaci prevengono SRE in misura analoga ma il denosumab mostra un trend di superiore ritardo al primo SRE.

Nel carcinoma renale, denosumab e zoledronato hanno dato risultati simili. Inoltre, una ricerca retrospettiva pubblicata nel 2003 ha mostrato che lo zoledronato riduce la frequenza di SRE in modo significativamente maggiore di un placebo (37% contro 74%). 

Lo studio di Henry e colleghi del 2011 ha anche valutato 38 pazienti con tumore testa-collo, dimostrando una non inferiorità di denosumab rispetto allo zoledronato. Nel tumore nasofaringeo e altri tipi di cancro è stata riscontrata alta espressione RANK IHC, con associata ridotta sopravvivenza delle cellule neoplastiche. 

Una metanalisi pubblicata nel 2021 che includeva diversi tipi di tumore ha mostrato una superiorità di denosumab rispetto a zoledronato nel ridurre frequenza di SRE e tempo al primo SRE, ma senza effetti sull’overall survival o sulla sopravvivenza libera da malattia. Questi risultati potrebbero cambiare in futuro. Infatti, sono in corso trial clinici che associano denosumab alla immunoterapia, derivanti da osservazioni emerse in studi retrospettivi che hanno valutato un beneficio in termini di sopravvivenza in pazienti con tumore del polmone o melanoma trattati con checkpoint inhibitor e successiva aggiunta di pembrolizumab rispetto a pazienti trattati solo con immunoterapia.

Trattamento anti-riassorbitivo delle metastasi ossee da tumore solido: safety

Zoledronato e denosumab comportano effetti collaterali molto diversi. L’ipocalcemia si sviluppa in circa il 30% dei pazienti sotto denosumab contro il 10% nello zoledronato, ma è generalmente di grado lieve o moderato e può essere prevenuta o trattata con supplementazione orale. Denosumab è stato associato anche a un maggior rischio di seconde neoplasie, ma una pooled analysis ha mostrato che la differenza non sarebbe statisticamente significativa. È dimostrato, invece, che la sospensione di denosumab è associata a un aumento da 3 a 5 volte del rischio di fratture, soprattutto vertebrali. 

Effetto avverso di interesse è l’osteonecrosi della mandibola, che secondo le linee guida è sovrapponibile fra denosumab e zolendronato, ma dalla letteratura risulta essere preponderante con denosumab. Tuttavia, è una complicanza nota e quindi prevenibile. Infine, occorre considerare che denosumab risulta essere più costoso ma anche generalmente più efficace rispetto a zoledronato, quindi determina meno costi indiretti e maggior compliance. Gli studi sono ancora in corso per approfondire questi aspetti.

Trattamento anti-riassorbitivo delle metastasi ossee da tumore solido: per quanto tempo?

La letteratura ha indagato la possibilità di proseguire la terapia con zoledronato (Van der Wyngaert et al., 2013) o con denosumab (Stopeck et al., 2016) oltre i 24 mesi. Effetti avversi e safety risultano essere sovrapponibili per zoledronato entro e oltre i 24 mesi, mentre il denosumab pare comportare maggiormente eventi di osteonecrosi della mandibola, fratture atipiche, osteolisi, anche se in modo non statisticamente significativo. Quindi, la prosecuzione oltre i 24 mesi è possibile ma occorre tenere conto del performance status del paziente e la sua tollerabilità.

Le linee guida AIOM hanno un atteggiamento prudenziale, mentre le linee guida ESMO e ASCO 2021 indicano di proseguire fino a peggioramento del performance status. A meno che non si abbia una remissione.

“In conclusione, non vi sono attualmente delle evidenze adeguate per poter raccomandare un farmaco antiriassorbitivo rispetto ad un altro nel tumore della mammella e della prostata metastatici all’osso. Negli altri tumori solidi mancano studi ad hoc. Le linee guida concordano sulla necessità di iniziare il trattamento alla prima evidenza radiologica di lesioni ossee indipendentemente dalla sintomatologia. A meno di un’aspettativa di vita inferiore ai 3 mesi. Va tenuto presente che né denosumab né zoledronato modificano la sopravvivenza, anche se gli studi di associazione denosumab+immunoterapia potrebbero dare sorprese in tal senso.” 

Fonte: congresso BoneHealth 2022

Salute dell’osso, chemioterapia e terapia steroidea nel trapianto di midollo allogenico

Jolanda Serena Pisano
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Salute dell’osso, chemioterapia e terapia steroidea nel trapianto di midollo allogenico

Le terapie oncologiche possono essere dannose per l’osso, per cui occorrono delle valutazioni dal punto di vista osteometabolico. Giorgio Guabello, Specialista in endocrinologia (ambulatorio di Patologia Osteo-metabolica UO Reumatologia, IRCCS Istituto Ortopedico Galeazzi, Milano, Dipartimento di Medicina ad indirizzo Endocrino-metabolico, IRCCS Ospedale San Raffaele, Milano) ha riepilogato gli aspetti principali delle linee guida ASCO 2019, delle indicazioni AME e della letteratura per la gestione dei pazienti in chemioterapia o candidati a trapianto di midollo nel corso del congresso BoneHealth “Gestione integrata della salute dell’osso in specifici setting clinici”.

Nelle linee guida ASCO 2019, la salute dell’osso è stata considerata molto importante nel paziente metastatico lungosopravvivente, che in assenza di terapie protettive per l’osso possono avere conseguenze negative a lungo termine. Queste raccomandazioni sottolineano l’importanza di un approccio multidisciplinare.

Fattori di rischio per fratture 

I fattori di rischio per fratture da fragilità indicati nelle linee guida ASCO 2019 evidenziano due aspetti che spesso non sono considerati dal punto di vista dell’oncologo:

  • Esposizione ai glucocorticoidi a lungo termine, che possono portare a un aumentato rischio di fratture da fragilità sia nel breve sia nel lungo termine;
  • Ipogonadismo, che gli endocrinologi individuano come una possibile conseguenza della chemioterapia. 

Le popolazioni considerate appropriate per agenti osteomodificanti, in seguito a valutazione dei valori limite secondo T-score e valutazione dei fattori di rischio, sono:

  • Donne in premenopausa sotto terapie GnRH che causano soppressione ovarica, con CIOF (chemotherapy-induced ovarian failure) o che hanno subito ooforectomia;
  • Donne in postmenopausa sotto inibitori dell’aromatasi;
  • Uomini attualmente o in passato sotto deprivazione androgenica;
  • Pazienti candidati o sottoposti a trapianto di midollo allogenico;
  • Pazienti sotto uso di glucocorticoidi da oltre 3-6 mesi.

Chemioterapia e fratture

La chemioterapia può indurre un aumento del rischio fratturativo attraverso tre principali modalità:

  • Effetto tossico diretto sulle cellule ossee. Studi in vitro e su modelli animali mostrano che metotrexato, cisplatino e doxorubicina comportano un effetto di inibizione di osteoblastogenesi;
  • Effetto degli steroidi, che comportano un’attivazione osteoclastica importante nei primi 3-6 mesi e successivamente ridotta osteoblastogenesi, per cui è importante intervenire precocemente; 
  • Effetto gonadotossico. Gli alchilanti, e soprattutto la ciclofosfamide, ha un effetto tossico con diverse conseguenze secondo il sesso. Nelle donne, sono colpite sia le cellule interstiziali della teca interna sia le cellule della granulosa, con conseguenti infertilità e ipoestrogenismo (oligo-amenorrea transitoria o prolungata e menopausa). Nell’uomo, le cellule di Leydig e le cellule del Sertoli sono entità anatomo-funzionali separate, quindi la sterilità è più frequente dell’ipogonadismo in quanto le cellule di Leydig assicurano una produzione di testosterone.

Salute ossea, chemioterapia e terapia steroidea: screening e prevenzione del rischio fratturativo

Secondo le linee guida, è fondamentale intervenire con una DXA (densitometria ossea computerizzata), che deve essere rivalutata ogni 18-24 mesi. Deve esservi un intake di calcio mediante la dieta e un supplemento di vitamina D (30-40 ng/ml) dove necessario. È raccomandata una regolare attività fisica che veda una combinazione di diversi tipi di esercizio fisico. Sono da evitare consumo di alcol e tabacco.

“Il paziente oncologico curato per il cancro può avere molti altri fattori di rischio e quindi deve essere valutato in modo olistico sulla salute dell’osso.” 

Le linee guida concludono che dal punto di vista farmacologico occorre considerare i farmaci anti-riassorbitivi potenzialmente utili: aminobifosfonati e denosumab.

Pazienti candidati al trapianto di midollo allogenico

I pazienti candidati a trapianto sono ad alto rischio di frattura sia per fattori di rischio pre trapianto sia per fattori di rischio post trapianto, quali:

  • Età avanzata, sesso femminile, chemioterapia e ipogonadismo;
  • Graft-versus-host disease (GVHD) che implica un trattamento protratto nel tempo con glucocorticoidi ad alto dosaggio, carenza di calcio/vitamina D con iperparatiroidismo secondario, insufficienza renale (anche secondaria a terapia), trattamento con fattore di crescita granulocitario (che induce anche la formazione di monociti macrofagi) che risulta essere pro riassorbitivo, uso di farmaci che provocano sindromi di Fanconi.

In questi pazienti non sono stati effettuati molti studi. La letteratura riporta solo ricerche con uso di zoledronato con dosaggio a 4 mg.

  • Tauchmanovà et al., 2005 ha utilizzato 3 dosi mensili dopo il trapianto nei pazienti con osteoporosi che avevano avuto una perdita di BMD superiore al 5% annuo;
  • Chae e colleghi (2009) hanno effettuato una prima infusione 2 mesi dopo il trapianto, quindi ogni 3 mesi fino a 2 anni in prevenzione primaria;
  • Nello studio Hari et al., 2013 i ricercatori hanno dato la prima dose entro 28 giorni prima del trapianto e poi a 3-6 mesi dopo il trapianto, a pazienti che avevano osteopenia prima del trapianto;
  • Infine, Grigg e colleghi (2017) hanno somministrato la prima dose una settimana prima del trapianto e quindi con successive dosi tra il giorno 100 e il giorno 365. Il campione studiato includeva i pazienti che avevano riduzione della BMD del 5% o avevano iniziato steroidi per la GVHD.

Queste ricerche hanno mostrato che la somministrazione di zoledronato previene la perdita di BMD. Tuttavia, non vi sono dati sulle fratture.

Perdita ossea indotta da trapianto di midollo

Il trapianto allogenico è a maggior rischio di GVHD, quindi questi pazienti sono spesso sottoposti a terapia steroidea e ciclosporina protratta nel tempo. La perdita di massa ossea riguarda tutti i siti scheletrici ma soprattutto il femore nei primi 3-12 mesi dopo il trapianto, con necessità di intervenire in modo precoce dopo l’intervento. Le raccomandazioni cliniche sottolineano che occorre una valutazione del paziente a 360° con DXA (a livello femorale e lombare) e morfometria vertebrale; il FRAX non è validato per predire il rischio di frattura in questi pazienti. Le raccomandazioni suggeriscono di integrare vitamina D e calcio tramite la dieta, evitare alcolici e fumo ed effettuare esami biochimici completi del metabolismo fosfo-calcico (PTH, calcio, fosfato, elettroforesi proteica, creatinina, CTX, fosfatasi alcalina, 25OHD3, calcituria 24 ore) e per l’asse gonadico. Il FRAX non è validato per predire rischio fratturativo in questi pazienti.

Indicazioni al trattamento ormonale sostitutivo e alla terapia anti-riassorbitiva

“Il paziente deve essere valutato di per sé, non solo perché candidato a trapianto.”

Nelle donne con età inferiore a 45 anni in menopausa precoce si può valutare terapia sostitutiva, che però non protegge completamente dalle fratture e quindi occorre comunque sottoporle a terapia anti-riassorbitiva. Nei maschi ipogonadici la terapia ormonale sostitutiva è da valutare in assenza di controindicazioni.

La terapia anti-riassorbitiva dev’essere iniziata:

  • prima del trapianto, nei pazienti con aumentato rischio fratturativo, in presenza di DeFRA© score > 10-20% o con T-score <-1,5 (lombare, femore totale o collo femorale);
  • Dopo il trapianto, in caso compaia GVDH.

I pazienti possono rientrare nella Nota 79 perché presentano elevato rischio di per sé o perché iniziano una terapia con glucocorticoidi.

“Se trasliamo le linee guida AIOM anche a questa categoria di pazienti, possiamo comunque considerare una prevenzione primaria indipendentemente dal valore della BMD, soprattutto in caso di trapianto allogenico.”

Salute dell’osso, chemioterapia e terapia steroidea: take home messages

“Occorre effettuare una valutazione a tutti i pazienti e considerare l’inizio di una terapia anti-riassorbitiva in prevenzione primaria. Vi sono molti meno studi, solo con zoledronato, ma è possibile pensare di fare zoledronato 5 mg in prevenzione primaria dato che questi pazienti sono considerati ad alto rischio.”

 

Fonte: congresso BoneHealth 2022

CTIBL: linee guida AIOM 2021

Jolanda Serena Pisano
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CTIBL: linee guida AIOM 2021

In Italia le linee guida relative alla CTIBL (Cancer Treatment Induced Bone Loss) sono diverse rispetto all’opinione dominante in Europa e USA, dove si utilizzano diffusamente le linee guida ESMO, della società europea di oncologia medica. Nel corso del congresso BoneHealth “Gestione integrata della salute dell’osso in specifici setting clinici”, Francesco Bertoldo, Professore Associato di Medicina Interna, Responsabile U.S. Malattie del Metabolismo e Osteoncologia Dipartimento di Medicina (Policlinico GB Rossi – Università degli Studi di Verona) ha riepilogato le linee guida AIOM. Inoltre, il professore ha riepilogato brevemente alcuni aspetti di consensus e linee guida utilizzati a livello europeo. 

Linee guida ESMO

Le linee guida ESMO considerano un cut-off densitometrico, ovvero si interviene per la terapia con un valore intorno a -2 (diverso dal -2,5 considerato per l’osteoporosi). Si spinge a utilizzare il FRAX, e una soglia più conservativa per il valore densitometrico se sono presenti altri fattori di rischio per fratture. Tra questi vi è l’aver avuto una frattura, che pesa quanto la familiarità con fratture. L’update ha spostato la soglia densitometrica a -1.

Emergono alcuni aspetti critici, come l’utilizzo del FRAX, che viene ritenuto inefficace.

“Permane quello che a mio parere è un difetto, ovvero la presenza di fratture vertebrali in presenza della documentazione più palese di una fragilità è un fattore di rischio uguale agli altri […] e da sola non è sufficiente secondo questi consensus.”

“C’è un’espressione, su cui si vota, su grado di evidenza e grado di raccomandazione. Questo non compare: si utilizzano le espressioni ‘è suggestivo’, ‘è incerto’, ‘è plausibile’. Da un punto di vista strettamente metodologico, non possono essere considerate linee guida.”

CTIBL: linee guida AIOM 2021

Le linee guida AIOM sono aggiornate ogni anno e sono partite nel 2015, in cui sono state punto di partenza per la Nota 79 G.U. 20/5/15 n. 115. Gli aspetti principali relativi alla CTIBL consistono in:

  • La densitometria non è la determinante del rischio fratturativo, dal momento che non vi sono studi che definiscano la soglia densitometrica per il rischio di frattura. I pochi studi presenti per l’osteoporosi indicano che il cut-off non è definibile perché spesso si ricade nell’ambito della normalità. Quindi, anche i pazienti con BMD (bone mineral density) nella norma dovrebbero essere trattati con farmaci antiriassorbitivi per tutto il tempo della durata della terapia ormonale. Questo punto, definito con il metodo SIGN, ha qualità dell’evidenza bassa e forza di raccomandazione clinica positiva debole. 
  • A differenza degli altri consensus statement, si specifica che l’inizio della terapia con inibitori del riassorbimento osseo per i pazienti in terapia ormonale adiuvante per carcinoma della prostata e della mammella si può prendere in considerazione in prevenzione primaria, a partire dall’inizio della terapia ormonale adiuvante, come nel caso dell’osteoporosi cortisonica. Anche questo aspetto è definito con il metodo SIGN; il grado di raccomandazione è moderato e la forza della raccomandazione clinica è positiva forte.
  • Nelle donne con carcinoma della mammella in terapia ormonale adiuvante con inibitori dell’aromatasi sarebbe indicato denosumab 60 mg/ogni 6 mesi per la prevenzione delle fratture da CTIBL. In questo caso, la qualità dell’evidenza è forte (GRADE).

Una recente consensus ha sottolineato che in caso di cancro della prostata non c’era vantaggio dall’uso di acido zoledronico 4 mg/mese nei pazienti ormono-sensibili metastatici. Nella Nota 79, questi aspetti sono confluiti nelle condizioni ad alto rischio fratturativo insieme all’osteoporosi cortisonica e pazienti con densitometria molto bassa, per cui si propone la prevenzione primaria. 

CTIBL: la letteratura 

Relativamente alla FRAX, è noto che non sia efficace. Tuttavia, è disponibile uno strumento meno noto, italiano, che è efficace: il DeFRA© score. 

In pazienti senza fattori di rischio e densitometria ossea normale ma sotto terapia ormonale adiuvante presentano un rischio di fratture maggiori a 10 anni intorno al 30%, quasi uguale a quello dei pazienti che presentano un T-score pari a -5. Quindi, la terapia ormonale soppressiva è un fattore di rischio fratturativo. In effetti, alla sospensione dell’anastrozolo emerge esservi un abbassamento del rischio fratturativo nei successivi due anni. 

Prevenzione primaria

Da uno studio pubblicato su Lancet nel 2015, il denosumab risulta ridurre significativamente l’incidenza di fratture cliniche rispetto al placebo a prescindere dalla baseline BMD. Inoltre, distribuendo i fratturati in base a BMD e turnover osseo, emerge che presentano caratteristiche diverse: pazienti osteoporotici hanno bassa BMD, mentre i pazienti con CTIBL hanno turnover molto elevato, che può dare perforazione trabecolare. Questo comporta un diverso approccio.

Lo studio ZO-FAST e altre ricerche gemelle (come Greenspan et al. 2008) hanno indagato due popolazioni, in un caso attendendo prima di somministrare acido zoledronico e in un altro intervenendo in prevenzione primaria. L’effetto è risultato essere significativamente diverso in tutti i casi. Altro studio che ha portato a considerare la prevenzione primaria in questo ambito è la velocità a cui si sviluppano le fratture dall’inizio della terapia ormonale: secondo lo studio Gnant et al. 2015, raddoppia ogni 8 mesi.

Spesso il tamoxifene è considerato protettivo per l’osso. Una ricerca pubblicata nel 2018 mostra tuttavia che in postmenopausa non è molto protettivo sulle fratture, mentre in premenopausa risulta detrimentale perché ha un’azione agonista debole sull’osso di una donna con attività ormonale da età fertile. 

Terapia

Il farmaco più efficace risulta essere il denosumab, che secondo lo studio Gnant 2015 risulta portare a una riduzione del 50% nelle fratture cliniche. Peraltro, l’effetto antifratturativo è molto precoce. Anche laddove il paziente ha BMD normale comporta una riduzione del rischio. Questo è stato verificato anche nei maschi, mediante uno studio che vedeva questo aspetto come end-point secondario.

L’acido zoledronico sembra prevenire le fratture in pazienti sotto blocco adiuvante, ma lo studio AZURE mostra che non ha effetto sulle fratture se non nelle donne che avevano ripresa clinica da tumore della mammella. L’80% di loro presentava metastasi ossee e l’acido zoledronico previene le fratture da metastasi. Peraltro, le dosi utilizzate sono off-label in Italia, dal momento che un dosaggio alto aiuta a contrastare il turnover osseo elevato (soprattutto nelle donne premenopausa).

Nei maschi, uno studio pubblicato nel 2021 ha individuato che l’acido zoledronico porta un miglioramento a livello di BMD ma non a livello delle fratture; lo stesso è emerso nelle donne in premenopausa, che hanno altissima velocità di perdita, per cui dovrebbero essere tra le prime trattate. Questo studio conferma che l’acido zoledronico può essere usato in prevenzione primaria per un effetto sulla BMD.

Spesso, i pazienti sono messi in prevenzione con calcio e vitamina D. Tuttavia, non risultano prevenire l’alterazione della BMD.

Al termine della terapia ormonale

Alla conclusione della terapia ormonale, occorre valutare il paziente: se continuerà a essere a rischio fratturativo, proseguirà con la terapia antiriassorbitiva. Se il rischio fratturativo decadrà in quanto la terapia ormonale era l’unico fattore di rischio, si potrà interrompere anche il trattamento antiriassorbitivo.

CTIBL: linee guida AIOM. Conclusioni

Secondo le linee guida AIOM per la CTIBL:

  • Sono a rischio di frattura donne e uomini sotto terapia ormonale adiuvante, a prescindere da altri fattori di rischio.
  • Il trattamento dovrebbe iniziare a breve dall’inizio della terapia ormonale adiuvante (prevenzione primaria) e non essere sospeso mentre questa è in corso.
  • Per il trattamento, in base all’evidenza l’unico farmaco che ha dimostrato di ridurre il rischio fratturativo della CTIBL (in donne postmenopausa in AI e maschi in ADT) è il denosumab. L’acido zoledronico (4 mg/6 mesi) risulta prevenire la perdita ossea in premenopausa.
  • Al termine della terapia ormonale occorre valutare il rischio fratturativo del paziente prima di sospendere eventualmente la terapia antiriassorbitiva.

Fonte: congresso BoneHealth 2022

Blocco androgenico e salute ossea nel carcinoma prostatico localmente avanzato

Jolanda Serena Pisano e Caterina Lucchini
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Blocco androgenico e salute ossea nel carcinoma prostatico localmente avanzato

La deprivazione androgenica è una terapia molto efficace nel carcinoma prostatico, che può però aumentare il riassorbimento osseo e quindi il rischio di fratture nei pazienti. Questa terapia è stata oggetto di un intervento del dottor Vela, in vece di Gherardo Mazziotti, Professore Associato di Endocrinologia (Dipartimento di Scienze Biomediche Humanitas Clinical and Research Center IRCCS, Rozzano) nel corso del congresso BoneHealth “Gestione integrata della salute dell’osso in specifici setting clinici”. In particolare, lo specialista ha riepilogato la letteratura in merito al blocco androgenico e la salute ossea, riassumendo le ricerche in merito ai metodi per gestire al meglio i pazienti sottoposti a questa terapia.

 

Il blocco androgenico

La deprivazione androgenica (o blocco androgenico) è tra i trattamenti più usati contro il carcinoma prostatico, sia nel setting localmente avanzato, sia in caso di progressione. Gli schemi terapeutici possono variare tra periodi brevi e intermittenti fino a periodi prolungati che raggiungono i 36 mesi.

 

Il vantaggio in termini di sopravvivenza che questo tipo di terapia ha indotto nella gestione del carcinoma prostatico rende questa terapia fondamentale, quindi dobbiamo imparare a gestire le conseguenze a lungo termine.

 

Blocco androgenico e salute ossea

Il blocco ormonale può essere utilizzato a livello centrale, quindi con meccanismo di agonismo-antagonismo sul GnRH, o periferico, mediante molecole che bloccano la steroidogenesi a livello surrenalico o gonadico. In questo modo contrasta l’attività androgenica, con un conseguente crollo della produzione di estrogeni che induce:

  • aumentata attività metabolica degli osteoclasti;
  • ridotta attività degli osteoblasti.

In questo modo, il blocco androgenico comporta un aumentato riassorbimento osseo e il conseguente rischio fratturativo. Questo si manifesta probabilmente in modo precoce, infatti la perdita di BMD raggiunge un tasso di 4,6% l’anno, ovvero fino a circa 10 volte la perdita normale.

la perdita nel primo anno indica quanto sia necessario intervenire.

 

Chi va trattato?

Secondo le linee guida dell’ASCO (American Society of Clinical Oncology), c’è una distinzione chiara tra chi debba essere sottoposto a trattamento

  • FRAX: se maggiore del 3% all’anca o al 20% per tutte le fratture;
  • BMD (Bone Mineral Density) che mostra significativa ostopenia;
  • presenza di fattori di rischio: il principale è la presenza di fratture pregresse.

Una recente consensus pubblicata sul Journal of Bone Oncology suggerisce di utilizzare la terapia ADT per abbassare la soglia di intervento, anche se spesso non è efficiente. AIO 2021 (ma già proposto nel 2013): è possibile, in Italia, trattare questi pazienti. Sulla base del basso valore predittivo di salute scheletrica della BMD, in Italia si suggerisce che si possano trattare i pazienti up-front. La nota 79 garantisce l’uso dei farmaci antiriassorbitivi.

 

Stratificare il rischio di fratture nei pazienti sotto deprivazione androgenica

“Basandosi solo sulla BMD si può misclassificare, quindi sbagliare categorizzazione di questi pazienti, fino al 90% dei casi.”

L’imaging a risonanza magnetica (MRI) ad alta risoluzione mostra indici di erosione molto diversi a parità di T-score a livello della colonna vertebrale. Quindi, occorre avere un approccio morfometrico per valutare e classificare le fratture vertebrali, che hanno un impatto predittivo su successive fratture, anche non vertebrali laddove moderate o severe (“effetto domino”).

Un lavoro recentemente pubblicato sul Journal of Bone Oncology ha indagato la prevalenza di fratture tra pazienti in deprivazione androgenica. In particolare, la ricerca ha consentito di individuare una prevalenza di fratture vertebrali del 45,9% nella popolazione maschile, contro solo l’11,2% di diagnosi. I fattori determinanti sono risultati essere:

  • GnRH più abiraterone;
  • bassa BMD (ma valutando cut-off -1 all’ingresso dell’osteopenia, nemmeno significativa secondo le linee guida);
  • BMI > 25. Probabilmente non consideriamo il ruolo del cambiamento della composizione corporea: la perdita di massa muscolare e la conseguente alterazione del suo cross-talk con l’osso.

Uno studio del 2019 guidato dal Professor Berruti ha mostrato il paradosso della deprivazione androgenica: l’aumentato grasso corporeo come predittore solo nel gruppo di donne trattate con aromatasi. Potrebbero esservi meccanismi analoghi negli uomini sotto blocco androgenico.

 

Trattamento per la fragilità ossea in caso di blocco androgenico

Come per la popolazione femminile, alcuni studi hanno valutato la possibilità di mantenere BMD, soprattutto tramite bifosfonati. Tuttavia, i dosaggi valutati sono soltanto oncologici e non antiosteoporotici, eccetto che per il denosumab.

Denosumab e acido zoledronico sono i trattamenti antiriassorbitivi che hanno maggiori evidenze a carico. Lo zoledronato risulta aumentare la BMD a livello lombare, mentre, in 3 studi, il denosumab ha mostrato efficacia nella riduzione di rischio di frattura nei pazienti, e in particolare riesce a ridurre il rischio di caduta in modo significativo nei pazienti sotto i 75 anni, forse in modo indiretto perché influisce a livello muscolare.

 

Conclusioni

In conclusione, BMD e FRAX non sono predittivi di fattura e la morfometria attiva è fondamentale per trovare le fratture quando non sono evidenti, ovvero nel 50% dei casi. Per quanto riguarda il trattamento, sono necessarie maggiori indagini sulle molecole da sfruttare. In ogni caso, la migliore soluzione per affrontare il blocco androgenico e i suoi effetti sulla salute ossea è promuovere un approccio multidisciplinare.

 

 

Fonte: congresso BoneHealth 2022

Gestione della CTIBL e blocco ormonale adiuvante nell’early breast cancer

Jolanda Serena Pisano e Caterina Lucchini
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Gestione della CTIBL e blocco ormonale adiuvante nell’early breast cancer

Il carcinoma mammario in terapia con blocco ormonale può comportare un depauperamento osseo, e dunque un maggior rischio di fratture, in un disturbo definito CTIBL (Cancer Treatment-Induced Bone Loss). Maurizio Rondinelli (Unità di Diabetologia, Endocrinologia e Malattie Metaboliche IRCCS Centro Cardiologico Monzino, Milano) ha riepilogato la letteratura e i dati mancanti sui fattori di rischio e la gestione della CTIBL nelle donne con early breast cancer (EBC) nel corso del congresso BoneHealth “Gestione integrata della salute dell’osso in specifici setting clinici”.

CTIBL e blocco ormonale

Il tipo di blocco ormonale può indurre CTIBL con maggiore o minore probabilità, poiché la perdita di densità ossea è direttamente proporzionale al delta dei livelli ormonali creati da queste terapie. Le terapie oltre i 5 anni determinano un rischio di frattura aumentato rispetto alle terapie più brevi.

Come approfondito da uno studio pubblicato sul Journal of Bone Oncology nel 2021, le pazienti con carcinoma mammario a rischio di CTIBL sono:

  • In pre-menopausa:
    • Indicazione alla soppressione ovarica con un analogo del GnRH, tamoxifene (TAM) e un inibitore dell’aromatasi (IA);
    • Pazienti sotto tamoxifene, che in presenza di normali livelli estrogenici agisce come un antagonista del recettore estrogenico a livello dell’osso;
    • Persone in chemioterapia con induzione di amenorrea o menopausa iatrogena.
  • In post-menopausa:
    • Persone sotto inibitore dell’aromatasi.

Le pazienti in post-menopausa solo sotto tamoxifene non sono a rischio perché in presenza di livelli estrogenici bassi questo farmaco si comporta come agonista parziale a livello dell’osso.

Valutazione della fragilità ossea nelle pazienti con CTIBL

Secondo una metanalisi del 2017 pubblicata sul Journal of Bone Oncology, la valutazione osteo-metabolica della persona con CTIBL prevede:

  • l’identificazione dei fattori di rischio per osteoporosi;
  • densitometria DEXA con valutazione del Trabecular Bone Score (TBS);
  • morfometria vertebrale (solo in caso di osteopenia densitometrica per le pazienti in premenopausa e sempre nelle persone in postmenopausa);
  • esami biochimici del metabolismo osseo.

Fattori di rischio per l’osteoporosi in pazienti con early breast cancer in terapia con blocco ormonale

I fattori di rischio della CTIBL includono:

  • fratture precedenti nella persona o in famiglia;
  • cadute recenti;
  • diabete di tipo 1 o 2;
  • artrite reumatoide;
  • BMI (Body Mass Index) <20 kg/m^2;
  • uso di glucocorticoidi >7,5 mg/giorno per più di 3 mesi;
  • fumo;
  • consumo di oltre 2 unità alcoliche al giorno.

Esami biochimici e imaging per la valutazione di fragilità ossea in pazienti con EBC

La metanalisi di Hadji e colleghi suggerisce di effettuare esami biochimici completi:

Eventuali test aggiuntivi (paratormone, test sierologici per diagnosi di celiachia ed elettroforesi delle proteine) sono suggeriti sotto indicazione.

Indicazioni per la terapia antiriassorbitiva in pazienti con EBC sotto blocco ormonale

In letteratura non c’è accordo su quando occorra iniziare la terapia. La metanalisi di Hadji e colleghi suggerisce di intervenire con una terapia antiriassorbitiva se:

  • compaiono più di 2 fattori di rischio;
  • esiste un fattore di rischio e il T-score è inferiore a -1,0;
  • il T-score è inferiore a -2,0 anche senza fattori di rischio.

Oltre ai farmaci, la terapia dovrà anche prevedere supplementi di vitamina D e calcio, come integratori o nella dieta, e attività fisica regolare.

Per le pazienti in pre-menopausa trattate solo con TAM, gli autori consigliano di iniziare la terapia antiriassorbitiva laddove il Z-score è inferiore o uguale a -2,0, oppure se lo Z-score è compreso fra -1,0 e -2,0 ma in presenza di fratture da fragilità.

Linee guida italiane AIOM

Le linee guida raccomandano di iniziare la terapia antiriassorbitiva come prevenzione primaria, e dunque in tutte le pazienti con CTIBL, a prescindere dai risultati della densitometria e presenza di fattori di rischio, contestualmente all’inizio del blocco ormonale.

Effetti dei farmaci anti-riassorbitivi nelle pazienti con CTIBL

Gli studi sulle donne in premenopausa sono stati svolti su zoledronato a diversi dosaggi, da 1 fino a 5 anni. Complessivamente hanno restituito dati sulla densità minerale ossea (Bone Mineral Density, BMD) molto positivi e significativi proprio sull’end-point di fratture in questo setting di pazienti. Non esistono evidenze relative a denosumab e alendronato.

Nella post-menopausa, le evidenze mostrano che lo zoledronato a vari dosaggi ha effetti positivi sulla BMD, significativi sulla riduzione delle fratture cliniche; anche altri bifosfonati orali hanno risultati positivi sulla BMD. Il denosumab, a 60 mg ogni 6 mesi, ha effetti positivi sulla BMD e comporta una riduzione significativa nell’incidenza di fratture, indipendentemente dalla BMD basale dei pazienti.

Mancano i dati di efficacia del zolendronato 5 mg endovena annuale, impiegato abitualmente nella pratica clinica.

 

“Nelle donne con diagnosi di carcinoma mammario in premenopausa gli studi con evidenza sono quelli con lo zoledronato ev; nella postmenopausa, l’evidenza antifratturativa è sicuramente più forte con denosumab, e questi autori suggeriscono di valutare di preferire questa terapia soprattutto nelle pazienti che vengono considerate più a rischio di frattura e di preferire i bifosfonati se le pazienti sono considerate più a rischio di recidiva.”

Durata della terapia

La durata della terapia dovrebbe equivalere a quella del blocco ormonale adiuvante, che generalmente è di 5 anni. Al termine, occorre rivalutare il rischio di frattura della persona, per capire se proseguire con il trattamento.

Nella pratica clinica è frequente più riscontrata una prescrizione estesa fino a 7 o 10 anni, ma occorre valutare il rapporto rischio-beneficio dei singoli casi.

Screening delle pazienti con EBC sotto terapie antiriassorbitive

A 3 mesi, la metanalisi consiglia di verificare la compliance per i bifosfonati orali; se la terapia è impostata, la MOC successiva andrà fatta dopo 2 anni, altrimenti occorrerà effettuarla dopo 1 anno. Se la perdita di BMD è superiore al 5% annuo, è consigliato rivalutare la terapia.

 

Prospettive future

Alcuni elementi risultano ancora da approfondire:

  • Sono assenti dati di efficacia dello zoledronato in dosaggio per l’osteoporosi e per alcuni farmaci nelle donne premenopausa;
  • Manca unanimità sulle indicazioni di inizio delle terapie antiriassorbitive;
  • Nella nota 79 mancano alcune pazienti a rischio di frattura, per esempio le donne con diagnosi in premenopausa trattate con chemioterapia che causa amenorrea.
  • Manca un protocollo relativo alla gestione della sospensione del denosumab ove è indicata al termine della terapia antiormonale per il possibile effetto rebound.

Fonte: congresso BoneHealth 2022

La biopsia ossea per istomorfometria

Jolanda Serena Pisano e Caterina Lucchini
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La biopsia ossea per istomorfometria

La biopsia ossea è una tecnica diagnostica trasversale indicata in diverse casistiche. Ma perché ricorrere a una metodica invasiva, nonostante gli avanzamenti della medicina rendano disponibili altre metodiche sempre più accurate? Luca Dalle Carbonare, Professore associato presso l’Università di Verona, nel corso del congresso BoneHealth “Gestione integrata della salute dell’osso in specifici setting clinici”, ha riepilogato le peculiarità e le indicazioni alla biopsia ossea per istomorfometria.

L’importante è capire quali sono le risposte che possiamo ottenere da un particolare approccio diagnostico. Se capiamo quali sono le informazioni che quella metodica ci può dare, la utilizzeremo adeguatamente. Molte volte non riusciamo a raggiungere una diagnosi perché chiediamo a una tecnica un’informazione che questa non ci può dare.

L’istomorfometria ossea

L’istomorfometria ossea è un’analisi quantitativa dei parametri riferiti alla struttura e al rimodellamento dell’osso. In particolare, è l’unica tecnica che consente la valutazione del rimodellamento osseo a livello trabecolare, tramite la conta delle cellule (osteoclasti) e relativo grado di attività e degli spessori dell’osteoide, aspetti che possono essere essenziali ai fini della diagnosi. È anche l’unica tecnica che consente di fornire una valutazione dinamica dei parametri di neoformazione ossea, sfruttando la tetraciclina, antibiotico che ha fluorescenza intrinseca e un tropismo per l’osso. Misurando l’estensione delle linee fluorescenti, si può valutare la quantità di tetraciclina assunta; la distanza tra di esse indica quanto osso è stato mineralizzato nell’unità di tempo.

Relativamente alla qualità dell’osso, l’analisi d’immagine consente di valutare la connettività trabecolare (microarchitettura). La biopsia dell’osso consente di osservare strutture microscopiche che non possono essere viste neanche con gli strumenti di imaging con migliore risoluzione esistenti: è l’unica con un grado di definizione tale da consentire la visione degli osteoclasti (circa 100 micrometri) e degli osteoblasti (circa 20 micrometri).

Indicazioni alla biopsia ossea per istomorfometria

La biopsia ossea è indicata:

  • Quando dati strumentali, clinici e bioumorali non sono sufficienti per individuare la causa di fragilità ossea;
  • Quando si sospettano deficit di mineralizzazione dell’osso;
  • Per individuare effetti scheletrici di terapie in caso di quadri di malassorbimento (come in caso di celiachia);
  • In caso di patologie ossee rare o con coinvolgimento osseo (osteogenesi imperfetta, mastocitosi, acromegalia…);
  • Per caratterizzare lesioni scheletriche nel corso di osteodistrofia renale, poiché nei quadri clinici spesso i parametri risultano normali; a richiedere approfondimento è soprattutto il basso turnover Nella CKD-MBD, l’approccio istomorfometrico ha consentito di individuare i diversi quadri della patologia, sulla base di turnover, mineralizzazione e volume osseo.

Credits immagine in copertina: Dalle Carbonare L, Valenti MT, Giannini S, Gallieni M, Stefani F, Ciresa R, Politi C, Fusaro M. Bone Biopsy for Histomorphometry in Chronic Kidney Disease (CKD): State-of-the-Art and New Perspectives. Journal of Clinical Medicine. 2021; 10(19):4617. https://doi.org/10.3390/jcm10194617, condivisa secondo la licenza CC BY-SA 4.0.

Fonte: congresso BoneHealth 2022

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