Nonostante l’oramai assodata eziologia multifattoriale dell’osteoporosi, la sua patogenesi non è ancora del tutto chiara. Ricerche recenti hanno evidenziato come la nutrizione della madre durante la gravidanza e il successivo allattamento possa avere conseguenze a lungo termine anche sul metabolismo osseo della prole.
Per tale motivo, la teoria del DOHaD (Developmental Origins of Health and Disease), che ritiene che l’esposizione ambientale nei primi anni di vita determini il rischio di malattie cardiovascolari nell’età adulta, potrebbe essere estesa anche ad altri campi. La review “Maternal nutrition and the developmental origins of osteoporosis in offspring: potential mechanisms and clinical implications” ha lo scopo di indagare le conseguenze dell’alimentazione materna sulla salute dell’osso dei figli e può gettare le basi per future ricerche in tale ambito.
Carla Lertola, dietologa
L’osteoporosi è il più frequente disturbo del metabolismo osseo e aumenta la morbilità e la mortalità degli esseri umani. Conseguenze della minor densità minerale e dell’anomala microarchitettura ossea causate dall’osteoporosi sono l’aumento della fragilità ossea e del rischio di fratture. La malattia metabolica colpisce entrambi i sessi e tutte le razze.
Per farsi un’idea dell’entità del problema, basti pensare che il numero di donne di età superiore ai 50 anni che soffrono di osteoporosi salirà a oltre 10 milioni entro quest’anno e che, negli USA, la prevalenza di fratture correlate all’osteoporosi è di oltre 1,5 milioni all’anno: Il tasso di mortalità entro un anno dalla frattura dell’anca è compreso tra il 5% e il 20% e si stima che nel 2050 il numero di fratture dell’anca aumenterà del 240% nelle donne e del 310% negli uomini, con 6,26 milioni di fratture dell’anca in tutto il mondo.
Le fratture vertebrali sono caratteristiche dell’osteoporosi e tendono a verificarsi in età più giovane rispetto ad altre fratture e sono associate a maggiori rischi di successive fratture anche non vertebrali.
L’osteoporosi è un problema di salute globale, con un carico sociale ed economico in ascesa in tutto il mondo.
L’insorgere di malattie metaboliche può essere correlato agli stili di vita nella prima infanzia
Negli ultimi anni è emerso in modo sempre più chiaro che l’ambiente della prima infanzia determina lo sviluppo delle malattie nell’età adulta. Studi epidemiologici e su animali hanno dimostrato che la malnutrizione precoce può influire sullo sviluppo di una serie di malattie cardiometaboliche, come obesità, insulino-resistenza, diabete di tipo 2, malattie cardiovascolari e ictus. In particolare, lo stile di vita dei primi anni e specialmente la nutrizione intrauterina e postnatale hanno effetti metabolici a lungo termine nella vita adulta.
Questa teoria, proposta per la prima volta negli anni ’90, è nota come “Origini dello sviluppo della salute e della malattia (DOHaD)” e dimostra che le risposte adattative nel bambino possono determinare, a lungo termine, il rischio di malattie negli adulti. Nonostante la numerosa letteratura a testimonianza di tali legami, le associazioni tra nutrizione materna e/o perinatale e osteoporosi nella prole in età avanzata non erano state completamente chiarite e sono state analizzate attraverso la revisione “Maternal nutrition and the developmental origins of osteoporosis in offspring: potential mechanisms and clinical implications“.
Alimentazione materna e nella prima infanzia e sue implicazioni per l’osteoporosi
La fase iniziale della vita e specialmente il periodo perinatale rappresentano la finestra temporale critica per la crescita e lo sviluppo.
L’accumulo di minerali nelle ossa è influenzato da fattori ambientali durante l’infanzia e la pubertà ed è relativamente più rapido nei primi anni di vita. Inoltre, l’assunzione di sostanze nutritive da parte della madre durante la gravidanza può avere effetti sulla salute metabolica delle ossa nella prole.
Prove crescenti suggeriscono che la nutrizione della madre in fase di gestazione e della prole nella prima infanzia svolga un ruolo significativo nel metabolismo osseo e determini la suscettibilità all’osteoporosi in età avanzata.
Prove emergenti hanno fortemente suggerito che le modificazioni epigenetiche potrebbero essere i meccanismi alla base delle origini evolutive dell’osteoporosi. Tuttavia, il meccanismo dettagliato tra epigenetica e osteoporosi non è stato ancora completamente chiarito. Pertanto, sono necessari ulteriori studi clinici e di base per chiarire i potenziali meccanismi. I ricercatori affermano che le origini evolutive dell’osteoporosi possano fornire una base teorica per la prevenzione precoce dell’osteoporosi.
Biazzo Alessio, ortopedico, specialista in protesi del ginocchio e dell’anca con tecnica mininvasiva
L’osteonecrosi è una patologia vascolare dell’osso caratterizzata da un vero e proprio infarto tissutale, proprio come avviene per il cuore o altri tessuti. Le sedi più frequenti sono il ginocchio, l’anca e la caviglia.
Cause dell’osteonecrosi
Le cause possono essere molteplici e possono così essere riassunte:
traumatiche;
iatrogene (uso prolungato di cortisone);
patologie del sangue, come l’anemia a cellule falciformi, per la particolare forma dei globuli rossi, che può causare una ostruzione dei piccoli vasi sanguigni;
abuso di alcool, a causa del deposito dei grassi nei vasi sanguigni;
radioterapia.
I sintomi dell’osteonecrosi
La sintomatologia è la stessa indipendentemente dalla localizzazione: dolore, gonfiore articolare con associato versamento, limitazione funzionale e zoppia.
Se trascurata, l’osteonecrosi può essere causa di artrosi secondaria.
Diagnosi
La diagnosi è clinica e strumentale: un accurato esame del paziente alla ricerca di punti dolorosi è molto indicativo. L’esame strumentale per eccellenza è rappresentato dalla Risonanza Magnetica Nucleare, soprattutto nelle fasi iniziali, quando spesso le comuni radiografie non riescono a vedere l’osteonecrosi.
Trattamento
Il trattamento dipende dai sintomi del paziente, dal grado di limitazione funzionale, dall’entità del danno osteocartilagineo e dalla sua localizzazione (se il danno non interessa la superficie articolare difficilmente il paziente sarà sintomatico!) e dalle aspettative del paziente.
Il trattamento iniziale è quasi sempre conservativo, e consiste in riposo e scarico dell’articolazione colpita, farmaci antinfiammatori non steroidei, magnetoterapia e fisioterapia. In alcuni casi i farmaci per l’osteoporosi, come i bisfosfonati, possono essere utilizzati con notevole beneficio clinico.
Quando i trattamenti citati non hanno dato un beneficio clinico e quando all’osteonecrosi si associa artrosi secondaria con limitazione funzionale, bisogna ricorrere alla chirurgia, che può consistere in un trattamentoartroscopico (microperforazioni cartilaginee) o in trattamenti più invasivi come le protesi di ginocchio.
Quale protesi scegliere
Generalmente l’osteonecrosi si localizza sul condilo femorale mediale e se presa in tempo consente di essere trattata mediante protesi mininvasive come le protesi monocompartimentali, che rispettano l’anatomia del paziente, lasciando intatti i restanti compartimenti del ginocchio edi legamenti crociati, anteriore e posteriore, responsabili della propriocezione.
La paziente A. M., 56 anni, affetta da acromegaliae in terapia ormonale sostitutiva per deficit secondario della funzione surrenalica, si presenta al chirurgo ortopedico per una severa artrosi dell’anca.
Viene posta indicazione per il posizionamento di una protesi d’anca.
La produzione di cortisolo necessario per gestire la condizione di stress legata all’intervento viene a mancare completamente in pazienti affetti da iposurrenalismo.
L’ortopedico chiede quindi una consulenza endocrinologica, affinché lo specialista valuti la terapia ormonale sostitutiva e possa fornire all’anestesista uno schema di supplementazione di idrocortisone.
La recente meta-analisi “Medication-related osteonecrosis of the jaws (MRONJ) in cancer patients treated with denosumab VS. zoledronic acid” ha confrontato l’incidenza di osteonecrosi dei mascellari (ONJ) nei pazienti affetti da cancro, in particolare è stato fatto un confronto fra le due schedule di somministrazione della terapia anti-riassorbitiva che viene somministrata nei pazienti con metastasi ossee al fine di ritardare il tempo di comparsa degli eventi scheletrici correlati (frattura patologica, chirurgia o radioterapia sull’osso, compressione midollare): zoledronato 4 mg ev ogni 28 giorni versus denosumab 120 mg sc ogni 28 giorni. L’incidenza di ONJ nei pazienti trattati con denosumab è risultata significativamente maggiore rispetto a quella riscontrata nei pazienti trattati con zoledronato e inoltre l’incidenza è risultata via via maggiore con l’aumentare del tempo di esposizione alla terapia (per il denosumab: 0,5-2,1% dopo un anno, 1,1-3% dopo due anni, 1,3-3,2% dopo tre anni; per lo zoledronato: 0,4-1,6% dopo un anno, 0,8-2,1% dopo due anni, 1-2,3% dopo tre anni). Gli autori dello studio non hanno però trovato una differenza significativa per quanto riguarda la prognosi dei casi di ONJ nel gruppo denosumab versus il gruppo zoledronato.
Questi risultati ci riportano al fondamentale discorso che l’ONJ può essere un effetto collaterale rilevante nei pazienti oncologici che assumono la terapia anti-riassorbitiva ad alto dosaggio e che quindi devono essere sempre e rigorosamente sottoposti a una visita odontoiatrica preventiva prima di iniziare la terapia allo scopo di avviare una bonifica del cavo orale se necessaria.
Completamente diverso è il caso dei pazienti osteo-metabolici ove la terapia anti-riassorbitiva viene somministrata al dosaggio per l’osteoporosi tale da condurre alla possibile comparsa di ONJ in una piccolissima percentuale di casi (1: 10,000 pazienti trattati).
Gregorio Guabello, endocrinologo
L’aumento dell’invecchiamento della popolazione va di pari passo con una crescente prevalenza di malattie invalidanti e con il conseguente utilizzo di farmaci per la prevenzione e la cura delle malattie metaboliche dell’osso. L’osso è il sito più comune di metastasi, principalmente associate a tumori maligni di mammella (73%), prostata (68%) o polmone (36%). Le metastasi ossee possono causare eventi scheletrici correlati (SRE), quali dolore, fratture patologiche, ipercalcemia e compressione del midollo spinale, che possono richiedere radioterapia o interventi chirurgici e che possono essere collegati a un aumento complessivo della mortalità.
Osteonecrosi dei mascellari: zelodronato versus denosumab
Nel 2009, denosumab è stato approvato da FDA ed EMA per il trattamento e la prevenzione delle metastasi ossee. Nel 2014, l’American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons (AAOMS) ha cambiato la definizione “Osteonecrosi dei mascellari da bifosfonati” (BRONJ) in “Osteonecrosi dei mascellari da farmaci” (MRONJ), in quanto l’osteonecrosi dei mascellari non viene innescata solamente dai bifosfonati, ma anche da altri farmaci antiriassorbitivi e antiangiogenici, come anticorpi monoclonali (MAB), inibitori della tirosina chinasi (TKI), bersaglio degli inibitori della rapamicina nei mammiferi (mTORi), modulatori selettivi del recettore degli estrogeni (SERM) e immunosoppressori.
L’Osteonecrosi dei mascellari da farmaci (MRONJ) può essere la causa di gravi disordini funzionali e masticatori con un’influenza importante sulla qualità della vita dei pazienti e può persino provocare la morte.
Denosumab, grazie al suo profilo favorevole in termini di prevenzione di effetti avversi e di tossicità renale rispetto all’acido zoledronico (ZA) nel trattamento e nella prevenzione degli eventi scheletrici-correlati (SRE) nei pazienti con tumori solidi avanzati, sarà sempre più utilizzato.
Sono stati analizzati e valutati in modo indipendente da due revisori studi randomizzati controllati fino a maggio 2019.
Dei 1.277 riferimenti identificati, sono stati selezionati otto studi randomizzati, che comprendevano un totale di 13.857 pazienti affetti da diversi tipi di neoplasie. L’incidenza di DRONJ nei pazienti oncologici in trattamento con denosumab variava dallo 0,5 al 2,1% dopo un anno, dall’1,1 al 3,0% dopo due anni e dall’1,3 al 3,2% dopo tre anni di somministrazione. L’incidenza di BRONJ nei pazienti oncologici in trattamento con ZA variava dallo 0,4 all’1,6% dopo un anno di somministrazione, dallo 0,8 al 2,1% dopo due anni e dall’1,0 al 2,3% dopo tre anni di somministrazione.
Sono state riscontrate differenze statisticamente significative tra denosumab e ZA nel rischio di sviluppare MRONJ dopo uno, due e tre anni di esposizione. Tuttavia, non sono state rilevate differenze significative in termini di prognosi del paziente.
Denosumab è associato a un rischio significativamente più elevato di sviluppare MRONJ rispetto a ZA. Tuttavia, non sono state riscontrate differenze nelle prognosi dei casi di osteonecrosi dei mascellari.
I medici devono essere consapevoli di questo rischio e adattarsi o pianificare misure preventive, come esami e interventi dentistici approfonditi, prima dell’inizio del trattamento, nonché il mantenimento della salute orale e l’evitamento di procedure chirurgiche durante la terapia attiva.
Lo studio
Alvaro Limones A, Luis Miguel Sáez-Alcaide LM, Díaz-Parreño SA, Helm A,
La revisione 2015 della Nota Aifa 79 autorizza la rimborsabilità della terapia antiriassorbitiva in prevenzione primaria in tre categorie di pazienti CTIBL (cancer treatment induced-bone loss), indipendentemente dalla BMD:
donne in soppressione ovarica con GnRH-analogo + tamoxifene o inibitore dell’aromatasi per CA mammario in fase iniziale diagnosticato in pre-menopausa,
donne in terapia con inibitore dell’aromatasi per carcinoma mammario in fase iniziale diagnosticato in post-menopausa
maschi in terapia di deprivazione androgenica per CA prostatico avanzato.
Rimangono quindi escluse dalla rimborsabilità due categorie CTIBL di pazienti, anch’essi a elevato rischio fratturativo:
le pazienti con CA mammario con menopausa indotta da chemioterapia (chemotherapy-induced ovarian failure CIOF)
i pazienti onco-ematologici candidati a trapianto di midollo osseo.
Le linee guida ASCO del Settembre 2019 [1], inerenti la prevenzione e il trattamento dell’osteoporosi nei pazienti con cancro non metastatico, considerano le cinque categorie in toto come pazienti CTIBL a elevato rischio fratturativo e quindi candidati a terapia anti-riassorbitiva in prevenzione primaria.
Per quanto riguarda la popolazione di pazienti candidati a trapianto autologo o allogenico di cellule staminali emopoietiche (HSCT autologous and allogeneic hematopoietic stem cell transplantation), le più recenti linee guida sono quelle pubblicate su Osteoporosis International nel Settembre 2018 [2], stilate dal Comitato Scientifico dell’International Osteoporosis Foundation e mirate alla gestione della perdita di massa ossea in questo setting di pazienti (HSCT-induced bone loss).
Epidemiologia
I pazienti candidati a HSCT presentano oggi una maggiore sopravvivenza grazie a schemi terapeutici sempre più innovativi e una delle complicanze a lungo termine più rilevanti sul piano clinico è rappresentata dalla perdita di massa ossea (HSCT-induced bone loss) con aumentato rischio di fratture da fragilità.
La prevalenza di osteopenia e osteoporosi dopo chemioterapia e prima del trapianto è pari rispettivamente al 24% e 4% mentre la prevalenza di osteopenia e osteoporosi dopo circa quattro anni dal trapianto è pari rispettivamente al 50% e 20%.
Patogenesi del danno osseo
I meccanismi del danno osseo indotto dal trapianto di cellule staminali emopoietiche sono molteplici e non completamente noti.
Si possono schematicamente suddividere in fattori di rischio pre-trapianto e post-trapianto.
Fattori di rischio pre-trapianto
I fattori di rischio pre-trapianto sono:
un netto incremento delle citochine pro-osteoclastogeniche che sottende la malattia ematologica di base e che predispone a un aumentato riassorbimento osseo;
l’età avanzata;
il sesso femminile;
la menopausa nella donna e il declino del testosterone nel maschio, predisponenti un aumento del riassorbimento osseo;
l’ipovitaminosi D che nella popolazione dei pazienti candidati al trapianto di midollo osseo raggiunge il 70-90% casi;
la chemioterapia ad alte dosi mieloablativa oppure a regime di ridotta intensità per i pazienti anziani: metotrexate, ciclofosfamide e cisplatino possono avere un effetto di induzione dell’apoptosi degli osteoblasti, la ciclofosfamide ad alto dosaggio può dare tossicità renale e ipofosforemia iatrogena Fanconi-mediata e il cisplatino può determinare ipocalcemia e conseguente iperparatiroidismo secondario;
la radioterapia pelvica che riduce la BMD femorale inducendo apoptosi degli osteoblasti, danno della matrice ossea e della trama vascolare dell’osso;
la presenza di lesioni osteolitiche, caratteristiche del mieloma multiplo ma anche di alcuni linfomi non-Hodgkin aggressivi.
Fattori di rischio post-trapianto
I fattori di rischio post-trapianto sono:
il trattamento prolungato e con alte dosi di glucocorticoidi in caso di comparsa di GVHD (graft versus host desease) acuta o cronica: i glucocorticoidi attivano inizialmente gli osteoclasti per poi determinare nei mesi successivi una potente inibizione della osteoblastogenesi insieme a un danno funzionale degli osteociti;
l’ipovitaminosi D dovuta alla componente gastro-intestinale della GVHD con conseguente iperparatiroidismo secondario;
la ciclosporina che attiva gli osteoclasti e inibisce gli osteoblasti (il meccanismo fisiopatologico non è completamente noto);
la disfunzione renale da ciclosporina e amfotericina con conseguente iperparatiroidismo secondario e riassorbimento osseo;
la terapia short-term con G-CSF che viene somministrato per la mobilizzazione delle cellule staminali emopoietiche ma che aumenta contestualmente il numero dei precursori degli osteoclasti inducendo riassorbimento osseo;
la menopausa precoce (70-95% casi) e l’ipogonadismo, secondari a chemio e radioterapia, nel paziente giovane;
la riduzione della quota di cellule osteogeniche midollari con conseguente riduzione di precursori degli osteoblasti a genesi multifattoriale: chemio e radioterapia, disordini endocrini, terapia immunosoppressiva e alterazione delle citochine infiammatorie.
Differenze fra trapianto allogenico e autologo
Rispetto al trapianto di midollo osseo autologo, quello allogenico ha conseguenze più rilevanti sul piano osteo-metabolico essenzialmente per la possibile comparsa della GVHD che implica la necessità di una terapia immunosoppressiva con glucocorticoidi ad alte dosi e/o ciclosporina, protratta nel tempo (GIO glucocorticoid induced osteoporosis).
BMD e fratture
Nel trapianto di cellule staminali emopoietiche la perdita di massa ossea riguarda tutti i siti scheletrici con un calo densitometrico più rilevante al femore, si verifica rapidamente nei primi 3-12 mesi dopo il trapianto con un possibile successivo lento e incompleto recupero in mesi-anni a seconda dei fattori di rischio del paziente. Le fratture da fragilità sono in prevalenza vertebrali (cliniche o morfometriche).
Valutazione osteo-metabolica pre-trapianto
La valutazione osteo-metabolica pre-trapianto prevede un inquadramento completo:
DEXA lombare e femorale al basale, da ripetere dopo 1 anno nei pazienti che iniziano il trattamento anti-riassorbitivo e dopo 3 mesi nei pazienti non trattati (per valutare la velocità di perdita di massa ossea nel periodo iniziale più critico);
morfometria vertebrale soprattutto nei pazienti anziani o ad aumentato rischio fratturativo;
ottimizzazione dell’intake di calcio nella dieta con un target di 800-1200 mg/die da raggiungere con supplementi se necessario;
supplementazione con vitamina D con target di 25OHD3 > 30 ng/ml;
sospensione di fumo e alcol;
esami biochimici completi del metabolismo fosfo-calcico (PTH, calcio, EF proteica, fosforo, creatinina, 25OHD3, ALP, CTX, calciuria 24 ore) + asse gonadico (FSH, LH, estradiolo nella donna; FSH, LH, testosterone totale, SHBG nel maschio). IL FRAX non è validato per predire il rischio di frattura in questo setting di pazienti.
Indicazione al trattamento ormonale sostitutivo
In assenza di controindicazioni, è da valutare la terapia ormonale sostitutiva (TOS) nelle donne di età inferiore a 45 anni con menopausa precoce, tuttavia non ci sono evidenze consistenti che tale terapia prevenga la perdita di massa ossea dopo il trapianto (soprattutto per quella indotta da glucocorticoidi) e quindi la TOS da sola deve essere considerata una terapia insufficiente in considerazione della genesi multifattoriale del danno osseo in queste pazienti.
In assenza di controindicazioni, è da valutare la terapia ormonale sostitutiva con testosterone nei maschi ipogonadici.
Indicazioni alla terapia anti-riassorbitiva
L’inizio della terapia anti-riassorbitiva è indicato prima del trapianto nei seguenti casi:
pazienti che alla valutazione basale presentano un aumentato rischio fratturativo, indipendentemente dall’essere candidati al trapianto di midollo osseo (in pratica le categorie di pazienti enunciate dalla Nota 79 oppure i pazienti con un valore aumentato del DEFRA superiore al 10-20%);
T-score a uno dei 3 siti scheletrici (lombare, FT, FN) < -1,5.
L’inizio della terapia anti-riassorbitiva è indicato dopo il trapianto in caso di comparsa di GVHD e conseguente inizio di terapia immunosoppressiva con glucocorticoidi e/o ciclosporina.
In generale è utile considerare di iniziare il trattamento in prevenzione primaria in tutti i pazienti, indipendentemente dal valore della BMD, soprattutto in caso di trapianto allogenico.
Evidenze della terapia anti-riassorbitiva nel trapianto di midollo osseo
Il farmaco per il quale esistono le maggiori evidenze è lo zoledronato (ZOL) che ha dimostrato in diversi studi e con differente dosaggio e timing di somministrazione di mantenere o aumentare la BMD lombare e femorale nei pazienti trapiantati di midollo osseo.
I principali schemi di somministrazione nei diversi studi clinici sono i seguenti:
ZOL 4 mg ev per 3 dosi mensili dopo il trapianto nei pazienti con osteoporosi o con perdita di BMD > 5%/anno [3];
ZOL 4 mg ev 2 mesi dopo il trapianto e quindi ogni 3 mesi fino a 2 anni [4];
ZOL 4 mg ev entro 28 gg prima del trapianto e quindi a 3 e 6 mesi dopo il trapianto nei pazienti con osteopenia prima del trapianto [5];
ZOL 4 mg ev 1 settimana prima del trapianto e quindi successivamente con una o più somministrazioni tra il giorno 100 e il giorno 365 dopo il trapianto in caso di calo della BMD superiore al 5% o inizio di terapia con glucocorticoidi per GVHD [6].
Non ci sono dati sulle fratture nei suddetti studi.
Il denosumab potrebbe essere promettente in questo setting di pazienti ma non ci sono studi a riguardo. Il teriparatide è controindicato essendo un farmaco anabolizzante.
Conclusioni
Nella categoria dei pazienti CTIBL non dobbiamo solo considerare quelli affetti da CA mammario o prostatico in blocco ormonale adiuvante ma anche quelli candidati a trapianto di cellule staminali emopoietiche in quanto anch’essi presentano un elevato rischio fratturativo, anche se con fattori patogenetici di tipo non necessariamente ormonale. La decisione di trattare questi pazienti con terapia anti-riassorbitiva in prevenzione primaria è sempre da valutare, tuttavia l’unico farmaco con evidenze in questo setting è lo zoledronato 4 mg ev, il cui timing di somministrazione negli studi clinici non è quello codificato nella scheda tecnica (4 mg ev ogni 28 giorni nel paziente con metastasi ossee) e quindi da considerarsi off-label.
Bibliografia
Shapiro CL, Van Poznak C, Lacchetti Cet al. Management of Osteoporosis in Survivors of Adult Cancers With Nonmetastatic Disease: ASCO Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol. 2019 Nov 1;37(31):2916-2946.
Tauchmanovà L, Ricci P, Serio B et al. Shorterm zoledronic acid treatment increases bone mineral density and marrow clonogenic fibroblast progenitors after allogeneic stem cell transplantation. J Clin Endocrinol Metab. 2005 Feb;90(2):627-34.
Grigg A, Butcher B, Khodr B, Bajel A et al. An individualised risk-adapted protocol of preand post transplant zoledronic acid reduces bone loss after allogeneic stem cell transplantation: results of a phase II prospective trial. Bone Marrow Transplant. 2017 Sep;52(9):1288-1293.
La psoriasi è una malattia infiammatoria cronica primariamente della pelle, ma non esclusivamente, in quanto alla patologia cutanea si associano numerose comorbidità, tra cui la artrite psoriasica, in cui l’infiammazione gioca un ruolo patogenetico comune.
Sebbene le correnti linee guida sulla gestione della psoriasi non esprimano una visione omogenea sulla valutazione osteometabolica, numerosi studi hanno documentato un aumentato rischio di osteoporosi nei pazienti psoriasici e in altri lavori è stato evidenziato un aumento del rischio di fratture da fragilità.
Nel recente lavoro di revisione dell’argomento “Osteoporosis and Psoriasis” [1] sono stati rivalutati i rapporti tra psoriasi e osteoporosi e le possibili implicazioni nella gestione.
Matteo Longhi, reumatologo
La psoriasi è una malattia infiammatoria cutanea caratterizzata da placche squamose eritematose croniche e ricorrenti e colpisce dallo 0,1 al 2,9% della popolazione mondiale [2].
Principali comorbidità della psoriasi
La presenza di una malattia articolare infiammatoria caratteristica, definita artrite psoriasica che può presentarsi in diverse varianti cliniche, si manifesta dal 7 al 42% della popolazione psoriasica nelle differenti casistiche, potendosi presentare anche in pazienti in cui la psoriasi non sia evidente ma presente in un parente di primo grado (artrite “sine psoriasi”) [3].
La psoriasi è inoltre gravata dalla frequente associazione con comorbidità quali malattie cardiovascolari, ipertensione arteriosa, obesità, diabete mellito e quindi da un aumento della mortalità [4].
Più recentemente sono state considerate tra le possibili comorbidità anche l’osteoporosi e le fratture da fragilità [4, 5] che come in altre malattie infiammatorie croniche, possono essere riferite a:
un effetto diretto di alcune citochine proinfiammatorie (quali IL-1, IL- 6, IL-11, IL-15, IL-17, RANKL e TNF-α) nella induzione di un riassorbimento osseo accelerato [6];
un possibile ruolo sul metabolismo osseo di farmaci utilizzati nel trattamento della patologia di base;
la immobilità o la scarsa attività fisica nei pazienti con ridotta funzione dell’apparato muscolo-scheletrico.
Le citochine maggiormente interessate nella psoriasi e bersaglio anche di specifici farmaci biotecnologici sono TNF-α ed IL-17; il trattamento con questi farmaci potrebbe pertanto avere effetti positivi anche sul rimodellamento osseo nei pazienti psoriasici.
Fattori di rischio per fragilità ossea nella psoriasi
Tra i fattori di rischio per fragilità ossea identificati nella psoriasi si sottolinea la correlazione con durata, attività ed estensione della malattia cutanea e inoltre la presenza di artrite psoriasica e/o di spondilite anchilosante, in cui oltre al ruolo succitato delle citochine proinfiammatorie si può associare la ridotta mobilità articolare con conseguente ridotta attività fisica e perdita di contenuto minerale osseo [7, 8].
Psoriasi, BMD e fratture da fragilità
Nella psoriasi entrambi i sessi hanno una più alta prevalenza di osteoporosi e fratture rispetto alla popolazione di riferimento per età e sesso, e in alcuni report in particolare l’osteoporosi è risultata più frequente negli uomini [5, 9].
In uno studio su una popolazione spagnola la densità minerale ossea (Bone Mineral Density – BMD) è risultata significativamente più bassa nei pazienti psoriasici sia a livello vertebrale che a livello femorale [10].
Un altro lavoro ha invece evidenziato un decremento della BMD solo nei pazienti con artrite psoriasica ma non in quelli con sola malattia cutanea nonostante una malattia attiva, valutata mediante PASI (Psoriasis Area Severity Index) [11].
Anche i dati su psoriasi e fratture da fragilità, in generale documentano un aumentato rischio fratturativo, anche se non in modo univoco, ancora nei pazienti con associata artrite psoriasica e con lunga durata di malattia [7, 8, 9].
Farmaci utilizzati per la psoriasi e metabolismo osseo
Il meccanismo di azione di alcuni farmaci utilizzati per la psoriasi può significativamente modificare il metabolismo osseo. Noto è il ruolo dei corticosteroidi che per via sistemica sono sempre meno utilizzati se non in forme particolari di psoriasi. I rapporti tra OP, fratture e prodotti steroidei topici è oggetto tuttora di dibattito e non esiste una posizione conclusiva.
Gli inibitori della calcineurina (ciclosporina, tacrolimus) esplicano una interferenza sul metabolismo osseo come documentato da studi in vitro e sull’animale, aumentando osteoformazione e riassorbimento (ciclosporina) e riassorbimento in particolare (tacrolimus). Esiste un’ampia letteratura sulla osteoporosi e sulle fratture nei pazienti sottoposti a trapianti in trattamento con inibitori della calcineurina, ma ovviamente tali risultati non sono automaticamente trasferibili ai pazienti psoriasici [12].
Con il trattamento della psoriasi con derivati dell’acido fumarico sono stati descritti alcuni casi di osteomalacia con iperfosfaturia dovuta a disfunzione del tubulo prossimale renale (s. di Fanconi), soprattutto in donne lungamente trattate, con OP densitometrica e fratture patologiche per lo più atipiche [13].
L’ipovitaminosi D è un altro fattore di rischio per osteoporosi e nei pazienti psoriasici ed è un dato consolidato, come documentato anche da una recente metanalisi. I livelli di vitamina D correlano inversamente con la gravità della malattia cutanea [14].
La valutazione della massa ossea e il rischio di frattura appaiono più che indicati nei pazienti affetta da psoriasi anche se mancano in tal senso linee guida condivise.
La presenza di artropatia psoriasica, una malattia cutanea severa e di lunga durata, sembra essere predittore malattia-specifico per un aumentato rischio di osteoporosi.
Anche le comorbidità, così frequenti nella psoriasi, sembrano avere un importante ruolo sulla salute dell’osso, ma mancano studi definitivi in tal senso.
Bibliografia
Muñoz-Torres M, Aguado P, Daudén E, et al. Osteoporosis y psoriasis. Actas Dermosifiliogr. 2019; 110:642—652. doi: 10.1016/j.ad.2019.02.005. Epub 2019 May 28.
Molto diffusa tra la popolazione geriatrica è l’osteoartrosi, una patologia che può essere favorita dall’obesità e da uno stato infiammatorio cronico di basso livello. Negli ultimi anni la prevalenza di tale malattia è aumentata in seguito all’allungamento dell’aspettativa di vita, all’inattività fisica conseguente al cambiamento dello stile di vita e alla dieta sempre più povera di fibre ma ricca di zuccheri e grassi. Questi ultimi sono tutti fattori che, assieme alle disbiosi intestinali, possono favorire l’infiammazione e la sindrome metabolica. Per tale motivo l’Esceo (società europea per gli aspetti clinici ed economici dell’osteoporosi, dell’artrosi e delle malattie muscoloscheletriche) ha analizzato, attraverso la revisione di vari studi, la relazione tra microbiota intestinale e osteoartrite (Gut microbiota and osteoarthritis management: An expert consensus of the European society for clinical and economic aspects of osteoporosis, osteoarthritis and musculoskeletal diseases). Sono necessarie ulteriori ricerche, ma gli studi suggeriscono un rapporto di reciproca influenza tra la patologia e il microbiota intestale.
Carla Lertola, dietologa
Negli ultimi anni, la prevalenza dell’osteoartrosi è notevolmente aumentata, non solamente per l’allungarsi dell’aspettativa di vita, ma anche a causa dei mutati stili di vita: inattività fisica e diete povere di fibre e ricche di zuccheri e grassi saturi favoriscono l’obesità e promuovono l’infiammazione cronica. Alterazioni della composizione del microbiota intestinale possono favorire la sindrome metabolica e l’infiammazione, due fattori determinanti per l’insorgenza e l’evoluzione dell’osteoartrosi.
Tale contributo è supportato da studi di intervento osservazionale o dietetico su modelli animali di osteoartrite e nell’uomo, che confermano come diversi fattori di rischio ben noti dell’osteoartrite interagiscano con il microbiota. Infine, il microbiota è un determinante critico del metabolismo dei farmaci e biodisponibilità e può influenzare la risposta ai farmaci.
In definitiva, sono necessarie ulteriori ricerche, ma gli studi suggeriscono un rapporto di reciproca influenza tra la patologia e il microbiota intestinale.
Invecchiamento e osteoartrosi
La prevalenza di osteoartrosi (OA) aumenta con l’età. Le differenze legate all’età nella composizione del microbiota intestinale (GMB) sono notevoli: in particolare, sono state osservate alterazioni specifiche della composizione del microbiota intestinale nei centenari, più specificamente un aumento dei batteri proinfiammatori opportunistici generalmente presenti nell’ecosistema intestinale adulto e una marcata diminuzione delle specie simbiotiche con proprietà antinfiammatorie documentate (per esempio i cluster clostridiali) (1). Queste modifiche sono state associate all’infiammazione sistemica, poiché esistono forti correlazioni tra i livelli plasmatici di citochine pro-infiammatorie, come IL-6 e IL-8 e l’arricchimento dei batteri appartenenti ai Proteobacteri phylum o la diminuzione della quantità di batteri appartenenti a Firmicutes phylum (batteri produttori di butirrato, in particolare clostridiale cluster).
Questi dati suggeriscono che l’ecosistema intestinale negli anziani contribuisce all’infiammazione (2). In parte di si può presumere che questo fenomeno sia collegato al processo di invecchiamento, indipendentemente dallo stile di vita e dalle abitudini alimentari, poiché modelli simili sono stati osservati in Europa e Cina. Le analisi del profilo funzionale del microbiota hanno confermato che i cambiamenti legati all’età sono associati a una riduzione dei geni coinvolti nei percorsi responsabile della produzione di acidi grassi a catena corta via fermentazione proteolitica, nonché a un aumento dei geni batterici coinvolto nelle vie del metabolismo del triptofano (3).
Alterazioni del microbiota intestinale (GMB) e della sua composizione, che portano alla disbiosi microbica, possono favorire la sindrome metabolica e l’infiammazione, due importanti componenti di insorgenza ed evoluzione dell’OA
Sesso e osteoartrosi
Le donne sono a maggior rischio di osteoartrosi e tendono ad avere OA più grave, in particolare dopo l’età della menopausa. L’aumento dell’incidenza di OA al momento della menopausa ha portato a ipotesi sul ruolo degli estrogeni nell’OA. Privazione di estrogeni può smascherare i sintomi dell’OA migliorando la sensibilità al dolore. L’interazione degli steroidi sessuali con GMB è stata ben studiato nei modelli di perdita ossea nei topi ipogonadici. Queste i modelli hanno mostrato che la carenza di estrogeni induce la perdita della funzione barriera dell’intestino. La supplementazione di probiotici (Lactobacillus rhamnosus) previene la perdita ossea associata alla carenza di ormoni sessuali. Nel loro insieme, questi dati illustrano la carenza di estrogeni può contribuire all’infiammazione attraverso un percorso dipendente dal microbiota.
Dieta e osteoartrosi
Anche se le associazioni più forti tra obesità e osteoartrosi sono osservate per articolazioni portanti, l’obesità aumenta anche il rischio di OA a regioni non portanti, come le mani. I dati preclinici supportano quel microbico correlato all’obesità la disbiosi guida il processo infiammatorio della patogenesi dell’OA associato all’obesità. In vari modelli animali, la gravità dell’adiposità e l’infiammazione sistemica aumenta il danno cartilagineo indotto dal carico. La diversità e la funzionalità di GMB sono fortemente modulate dalla dieta dell’ospite. Elevazione postprandiale di LPS nel la circolazione è aumentata dalla disbiosi GMB indotta da una dieta ricca di grassi. In modelli animali, l’obesità indotta dalla dieta provoca un profilo infiammatorio promuovere lo sviluppo di OA metabolico. A questo proposito, un recente studio ha mostrato che a dieta ad alto contenuto di grassi/alto saccarosio (HFS) ha portato allo sviluppo di danni alle articolazioni del ginocchio nei ratti associati a cambiamenti nel profilo metabolico in questi animali, e ciò è stato prevenuto con l’integrazione di fibre prebiotiche e con l’esercizio aerobico.
Alterazioni del microbiota intestinale e della sua composizione, che portano alla disbiosi microbica, possono favorire la sindrome metabolica e l’infiammazione, importanti componenti di insorgenza dell’osteoartrosi
Attività fisica e osteoartrosi
Attività fisica regolare, in particolare esercizi aerobici, sembra avere benefici sia preventivi che terapeutici per gli individui con osteoartrosi. Al contrario, sport ad alto impatto e sport che includono pesi possono promuovere l’OA. Oltre la meccanica effetti sulla cartilagine e sull’osso subcondrale, il tipo, l’intensità e la frequenza dell’attività fisica possono modulare diverse vie metaboliche interferendo con il GMB. L’esercizio fisico potrebbe cambiare la composizione del GMB, capacità funzionale e metaboliti, indipendentemente dalla dieta.
Sebbene pochi studi abbiano studiato in modo specifico il contributo di GMB a OA, dati preclinici e studi osservazionali sull’uomo suggeriscono una potenziale forte relazione tra GMB e fattori di rischio, patogenesi e farmaci di OA. Il ruolo dei fattori confondenti deve essere esplorato meglio, in particolare background genetico, sesso, livelli di vitamina D, età e condizioni di vita, compresa l’attività fisica, composizione dietetica e terapie farmacologiche concomitanti. Peraltro, molte questioni senza risposta relative alla potenziale interazione di GMB e OA rimangono a oggi senza risposta.
Interazioni tra farmaci, microbiota e osteoartrosi
È ora stabilito che GMB è un fattore determinante fondamentale per il farmaco metabolismo e biodisponibilità, suggerendo che una composizione GMB specifica può influenzare la risposta ai farmaci OA.
In primo luogo, i farmaci usati per ridurre i sintomi dell’OA influenzano il GMB. In particolare gli oppioidi alterano la composizione del GMB e molti dei significativi le associazioni osservate tra GMB e OA si sovrappongono alle associazioni di oppioidi (4). Inoltre, i pazienti che sono in terapia con FANS assumono spesso inibitori di pompa, che inducono cambiamenti del GMB derivanti dalla rimozione della barriera a basso pH tra il tratto gastrointestinale superiore e inferiore. La variazione del GMB può peraltro influenzare metabolismo ed epatotossicità del paracetamolo.
In secondo luogo, la glucosamina solfato e il condroitinsolfato, due integratori alimentari ampiamente utilizzati nell’OA, hanno un limitato assorbimento intestinale e sono prevalentemente utilizzati da GMB. Potrebbero avere proprietà prebiotiche e quindi esercitano i loro effetti terapeutici attraverso le vie batteriche intestinali. Un recente review sistematica valutando le prove di efficacia della glucosamina solfato e condroitinsolfato sul GMB, ha mostrato che la supplementazione con condroitinsolfato aumenta la flora del genere Bacteroides, che può svolgere un ruolo importante nella regolazione simbiotica a livello della comunità microbica intestinale e della salute dell’ospite (5).
Sono necessarie ulteriori ricerche su GMB o sui suoi metaboliti per spostare il campo dell’osteoartrosi dalla gestione sintomatica agli interventi individualizzati mirati alla sua patogenesi.
Franceschi, C, Garagnani, P, Vitale, G et al. Inflammaging and ‘Garb-aging’. Trends in Endocrinology and Metabolism, Vol 28, Issue 3, March 2017, Pages 199-212
Le fratture di femore si classificano in due grandi gruppi:
fratture del terzo superiore del femore: sono le classiche e frequenti fratture da fragilità ossea su base osteoporomalacica e a seconda della sede possono essere di differenti tipi (sottocapitata, transcervicale, basicervicale, intertrocanterica e pertrocanterica);
fratture sottotrocanteriche/diafisarie: sono comprese fra la linea passante per il margine inferiore del piccolo trocantere e la linea sovracondiloidea del femore e possono essere tipiche e atipiche (atypical femur fractures AFF), rappresentando queste ultime lo 0,4-0,6% di tutte le fratture di femore.
Nel 2014 la Task Force della American Society of Bone and Mineral Research (1) ha ridefinito i criteri maggiori e minori per la definizione delle AFF (Tabella 1); per la diagnosi sono necessari almeno quattro dei cinque criteri maggiori mentre non è necessario nessun criterio minore; in assenza dei suddetti criteri le fratture sono da definirsi tipiche (ad esempio fratture da trauma di alta energia, fratture periprotesiche, fratture patologiche secondarie a tumori primitivi/secondari dell’osso o a malattie dello scheletro come morbo di Paget e displasia fibrosa).
Tabella 1. Criteri maggiori e minori per la definizione di AFF
Criteri maggiori
La frattura è associata con trauma minimo o assente
La linea di frattura origina dalla corticale laterale ed è sostanzialmente trasversale, sebbene possa diventare obliqua nella sua progressione mediale attraverso il femore
Le fratture complete interessano entrambe le corticali e possono essere associate con uno spike mediale, le fratture incomplete interessano solo la corticale laterale
La frattura non è comminuta o minimamente comminuta
Un ispessimento localizzato (periostale o endostale) della corticale laterale è presente al sito di frattura
Criteri minori
Incremento generalizzato dello spessore corticale della diafisi femorale
Sintomi prodromici uni o bilaterali come fastidio/dolore all’inguine o alla coscia
Frattura completa o incompleta bilaterale
Ritardo di consolidamento
Le AFF rappresentano, insieme all’osteonecrosi mascellare/mandibolare, un possibile effetto collaterale, raro ma temibile, della terapia cronica con amino-bisfosfonati (incidenza stimata delle AFF pari a 1,8/100.000 persone/anno nei pazienti in terapia con bisfosfonato da meno di due anni e pari a 113/100.000 persone/anno nei pazienti in terapia con bisfosfonato da più di otto anni). Si ritiene che nella patogenesi di queste fratture possa essere coinvolto il ridotto turn-over osseo indotto dalla terapia anti-riassorbitiva, tuttavia le AFF sono descritte anche in pazienti naive in relazione alla pregressa esposizione farmacologica.
È di recentissima pubblicazione su JCEM (2) una review sistematica inerente l’effetto di denosumab, raloxifene e teriparatide sia sulla comparsa sia sul bone healing delle AFFs; seguono alcune raccomandazioni cliniche sulla gestione farmacologica dopo frattura atipica di femore, che, in assenza di trial clinici randomizzati controllati (RCT), sono da intendersi come “expert opinion”. L’argomento è di importante rilevanza clinica in quanto, in caso di comparsa di una AFF in corso di terapia anti-riassorbitiva, si pone l’annosa questione se sospendere definitivamente la terapia, allo scopo di favorire il consolidamento della frattura e al tempo stesso ridurre la possibile comparsa di un’ulteriore AFF, oppure proseguire la terapia nei pazienti osteoporotici che permangono ad alto rischio di fratture da fragilità.
Evidenze su denosumab e raloxifene
Il rischio assoluto di frattura atipica del femore in corso di terapia con denosumab o raloxifene è in generale molto basso e interessa soprattutto i pazienti con pregresso trattamento con amino-bisfosfonati e quelli con una pregressa AFF.
Non ci sono dati sufficienti per stabilire un effetto di denosumab e raloxifene sul bone healing.
Evidenze su teriparatide
Durante o dopo terapia con teriparatide, può verificarsi una AFF, sia come prima presentazione sia come seconda frattura al femore controlaterale, ma solo in pazienti con precedente trattamento con amino-bisfosfonati.
Gli studi osservazionali hanno dimostrato che il 90% delle AFF incomplete sottoposte a chirurgia e il 76% delle AFF complete (chirurgiche) vanno incontro a bone healing entro 6 mesi dall’inizio di terapia con teriparatide, a differenza delle AFF incomplete non sottoposte a chirurgia (43%) trattate con teriparatide e delle AFF complete (chirurgiche) non trattate con teriparatide (51%). Non ci sono quindi i presupposti per una raccomandazione “evidence-based” sull’uso di teriparatide per accelerare la guarigione delle AFF, tuttavia i dati suggeriscono un potenziale di teriparatide per il consolidamento delle AFF sottoposte a chirurgia (complete e incomplete), ma non per le AFF incomplete non sottoposte a chirurgia.
Evidenze su abaloparatide e romosozumab
Non ci sono casi documentati di AFF in corso di terapia con abaloparatide (farmaco anabolizzante). Sono descritti 3 casi di AFF da romosozumab (farmaco anabolico ma anche inibente il riassorbimento osseo) in corso dei trial clinici.
Raccomandazioni cliniche (“expert opinion”)
Di fronte alla comparsa di una AFF, gli autori suggeriscono le seguenti tre raccomandazioni:
rivalutare il rischio fratturativo del paziente (per fratture osteoporotiche da fragilità);
se il paziente è in terapia con un amino-bisfosfonato o denosumab, sospendere la terapia in corso (la prosecuzione della terapia può determinare peggioramento della frattura e/o la comparsa di una frattura controlaterale);
nei successivi due anni monitorare con radiogrammi del femore bilaterale il bone healing della frattura e la possibile comparsa di una seconda AFF controlaterale (anche in corso di teriparatide).
A questo punto si procede diversamente a seconda che il paziente presenti un alto o basso rischio fratturativo (per fratture osteoporotiche da fragilità) (Tabella 2).
Tabella 2. Trattamento delle AFF in base al rischio fratturativo
Alto rischio per fratture da fragilità
AFF non sottoposta a chirurgia
teriparatide per 2 anni (non in terapia sequenziale dopo denosumab)
se teriparatide non indicato, valutare: raloxifene, HRT o tibolone
AFF sottoposta a chirurgia
teriparatide per 2 anni (non in terapia sequenziale dopo denosumab)
se teriparatide non indicato, valutare: ri-start bisfosfonato o denosumab (dopo consolidamento della frattura), raloxifene, HRT o tibolone
Basso rischio per fratture da fraglità
AFF non sottoposta a chirurgia
non evidenza per uso di teriparatide
se denosumab ≥ 2 somministrazioni, proseguire con bisfosfonato o raloxifene short-term (consolidamento farmacologico)
AFF sottoposta a chirurgia
evidenza debole per uso di teriparatide (3-6 mesi)
se denosumab ≥ 2 somministrazioni, proseguire con bisfosfonato o raloxifene short-term (consolidamento farmacologico)
Dopo i due anni di terapia con teriparatide, valutare le seguenti opzioni terapeutiche:
bisfosfonato o denosumab in caso di chiodo intramidollare bilaterale
raloxifene
HRT o tibolone
in caso di basso turn-over, si può considerare di non eseguire la terapia sequenziale, con attento monitoraggio dei BMT e della BMD.
Considerazioni finali
La decisione su come proseguire la terapia anti-osteoporosi in caso di comparsa di AFF è complessa e deve necessariamente tenere conto della rivalutazione del rischio di frattura da fragilità (vertebrale e femorale) del paziente al momento dell’evento fratturativo.
In caso di alto rischio fratturativo, è utile portare avanti un duplice scopo: da un lato accelerare il consolidamento della AFF e dall’altro proseguire la terapia anti-fratturativa:
se è in corso una terapia anti-riassorbitiva con un amino-bisfosfonato, gli autori suggeriscono di shiftare a teriparatide per due anni, durante i quali monitorare con radiogrammi del femore bilaterale il bone healing della frattura, e quindi proseguire con una terapia anti-riassorbitiva (bisfosfonato o Dmab in caso di AFF sottoposta a chirurgia oppure SERM o HRT/tibolone);
se è in corso una terapia anti-riassorbitiva con un amino-bisfosfonato e vi è una controindicazione a teriparatide, gli autori suggeriscono di shiftare ad una terapia anti-riassorbitiva più blanda (SERM, HRT/tibolone) oppure di proseguire con il bisfosfonato dopo avvenuto consolidamento della frattura;
se è in corso una terapia anti-riassorbitiva con denosumab, non potendo eseguire una terapia sequenziale con teriparatide per la nota perdita di massa ossea (3), gli autori suggeriscono di proseguire con una terapia anti-riassorbitiva più blanda (bisfosfonato, SERM, HRT/tibolone).
In caso di basso rischio fratturativo, lo scopo è quello di accelerare il consolidamento della AFF potendo sospendere nel breve termine la terapia anti-osteoporosi:
se è in corso una terapia anti-riassorbitiva con un amino-bisfosfonato, gli autori suggeriscono la sospensione della terapia ed eventualmente teriparatide per 3-6 mesi in caso di AFF sottoposta a chirurgia;
se è in corso una terapia con Dmab ≥ 2 somministrazioni, gli autori suggeriscono un consolidamento farmacologico short-term con bisfosfonato o SERM.
Mentre esiste un’ampia letteratura che dimostra come l’interruzione dell’assunzione di denosumab senza un’adeguata strategia farmacologica successiva porti a una rapida inversione del suo effetto terapeutico, non ci sono dati su come ritardi involontari o mancate iniezioni di denosumab incidano sulla risposta della densità minerale ossea (BMD). Nello studio “Delayed Denosumab Injections and Bone Mineral Density Response: An Electronic Health Record-based Study“, un gruppo di ricercatori di Boston (Massachussetts) ha quindi esaminato l’effetto della mancata aderenza alla terapia con denosumab sul cambiamento di BMD, dimostrando che
l’allungamento dell’intervallo oltre i sette mesi tra iniezioni successive di denosumab è associato a una risposta non ottimale della BDM.
Sospensione di denosumab e inversione dell’effetto terapeutico
Denosumab è un efficace farmaco inibitore del riassorbimento osseo, comunemente prescritto per il trattamento dell’osteoporosi. È un anticorpo monoclonale completamente umanizzato che si lega all’attivatore del recettore del ligando fattore-κB nucleare con elevata specificità e affinità, compromettendo in tal modo la funzione degli osteoclasti e inibendo il riassorbimento osseo.
Un ampio studio randomizzato di fase 3, controllato con placebo, ha mostrato che denosumab 60 mg ogni 6 mesi ha aumentato significativamente la densità minerale ossea (BMD) per 24 mesi ed è stato associato a ridotte fratture vertebrali, non vertebrali e dell’anca a 36 mesi. Uno studio a lungo termine ha mostrato che le iniezioni di denosumab per un massimo di 10 anni erano associate a bassa incidenza di fratture e aumento prolungato della BMD senza un plateau evidente.
A differenza dei bisfosfonati, l’interruzione di denosumab porta a una rapida inversione del suo effetto terapeutico, senza follow-on del trattamento antiosteoporosi, il turnover osseo si riporta sopra i livelli basali tre mesi dopo l’interruzione e la BMD acquisita nei precedenti due anni viene ridotta ai livelli basali dopo un anno. L’interruzione del denosumab espone inoltre i pazienti a un aumentato rischio di fratture vertebrali multiple, in particolare nei pazienti con precedenti fratture vertebrali. Queste fratture si verificano spesso entro un breve periodo dalla sospensione del trattamento (da due a dieci mesi dopo che l’effetto terapeutico di denosumab è diminuito o da otto a 16 mesi dall’ultima iniezione di denosumab), evidenziando l’importanza di una somministrazione tempestiva.
Sebbene ritardare o omettere le dosi di denosumab sia teoricamente associato a una risposta sfavorevole alla BMD e a un aumentato rischio di frattura da fragilità, mancavano i dati della pratica clinica. Studi precedenti a quello effettuato dai ricercatori di Boston si sono concentrati principalmente sui fattori di rischio e sul tasso di interruzione del denosumab, che era del 49% a 12 mesi e del 64% a 24 mesi. In uno studio europeo, l’adesione (definita come inferiore a sette mesi tra due iniezioni consecutive) è stata dall’83% all’89% a 12 mesi e del 63% al 70% a 24 mesi. Sebbene vi siano ampie prove che l’aderenza al dosaggio semestrale diminuisca, l’impatto di questi ritardi sulla BMD è stato scarsamente analizzato.
Effetti della mancata aderenza alla terapia con denosumab sulla BMD
Per valutare l’efficacia degli interventi, il gold standard è uno studio randomizzato controllato. Tuttavia, ciò non è possibile in caso di ritardo nel dosaggio di denosumab. Un approccio osservazionale, che sfrutta le variazioni dei tempi di somministrazione di denosumab, ha consentito al gruppo di Boston di esaminare il loro impatto sulla risposta alla BMD in contesti clinici di routine.
Per la realizzazione dello studio sono state usate le cartelle cliniche elettroniche conservate in due ospedali universitari dal 2010 al 2017, prendendo in considerazione quelle di pazienti di età superiore ai 45 anni che abbiano utilizzato almeno due dosi da 60 mg di denosumab.
L’aderenza alla terapia con denosumab è stata valutata in base al rapporto di copertura terapeutica (MCR): una buona aderenza corrisponde a un intervallo di dosaggio ≤7 mesi (definito da MCR ≥93%), una moderata aderenza corrisponde a un intervallo da 7 a 10 mesi (MCR 75%–93%) e una scarsa aderenza corrisponde a un intervallo ≥10 mesi (MCR ≤75%).
I risultati sono stati misurati valutando la variazione percentuale annualizzata rispetto al basale di BMD della colonna lombare, dell’anca totale e del collo del femore.
I ricercatori hanno identificato 151 pazienti che hanno ricevuto 938 iniezioni di denosumab. L’età media (DS) dei pazienti era di 69 anni; il 95% era di sesso femminile.
Lo studio ha mostrato che l’aderenza alla terapia con iniezioni di denosumab da tre a cinque anni non era ottimale: quasi la metà della popolazione studiata ha avuto almeno un ritardo di iniezione da oltre quattro mesi a quattro anni.
I pazienti con una buona aderenza hanno mostrato un aumento della BMD annualizzato del 3,9% alla colonna lombare, rispetto ai pazienti con aderenza moderata (3,0%) o scarsa (1,4%, P per tendenza 0,002). I pazienti con una buona aderenza hanno avuto un aumento della BMD annualizzato del 2,1% sull’anca totale, rispetto ai pazienti con aderenza moderata (1,3%) o scarsa (0,6%, P per tendenza 0,002).
Lo studio dimostra che intervalli più lunghi tra le somministrazioni di denosumab sono associati a una risposta BMD non ottimale a livello dell’anca e della colonna lombare totale. Questi risultati evidenziano l’importanza della tempestiva somministrazione di denosumab quando si utilizza questo farmaco per la gestione dell’osteoporosi a lungo termine.
Un’osservazione importante dello studio è che dopo i 24 mesi l’aderenza alla terapia con denosumab è diminuita drasticamente, con percentuali di pazienti aderenti del 28% a 36 mesi, del 13% a 48 mesi e dell’8% a 60 mesi. Scoperta ancor più inquietante è che un’ampia percentuale della popolazione studiata ha avuto almeno un ritardo di oltre quattro mesi: ben il 27% a 36 mesi, il 44% a 48 mesi e il 63% a 60 mesi. Data la differenza osservata nell’aumento della BMD tra i pazienti che hanno ricevuto denosumab nei tempi previsti e quelli con intervallo superiore a sette mesi tra le dosi, è probabile che questi pazienti presentino un rischio più elevato di miglioramenti non ottimali della BMD, o addirittura diminuzioni, durante il periodo di non trattamento.
Per rendere più efficaci gli interventi terapeutici, vanno implementati interventi volti a migliorare l’aderenza a lungo termine a denosumab.
In un’analisi stratificata post hoc, i ricercatori hanno verificato se l’effetto dei ritardi nell’assunzione della terapia era diverso tra i primi anni e i successivi. L’aumento di BMD annualizzato nel gruppo con scarsa aderenza era costantemente inferiore rispetto ai gruppi con aderenza moderata e buona, ma tutti gli aumenti di BMD erano inferiori negli anni successivi. Nel gruppo con scarsa aderenza, durante i primi due anni di trattamento, l’aumento di BMD annualizzato è stato del 2,9% alla colonna lombare e dell’1,0% all’anca totale; oltre i due anni, gli aumenti erano piuttosto modesti, con solo lo 0,1% a livello della colonna lombare e lo 0,1% a livello dell’anca totale.
Secondo i risultati dello studio, il ritardo nell’assunzione di denosumab potrebbe avere un effetto più negativo negli anni successivi ai primi due.
Queste intuizioni andrebbero tuttavia ulteriormente indagate: gli stessi ricercatori dichiarano di non aver potuto disporre di strumenti statistici sufficienti per rilevare in modo conclusivo l’interazione tra ritardo e durata del trattamento. Studi che utilizzano marcatori del turnover osseo o misurazioni istomorfometriche possono fare ulteriore luce su questo fenomeno.
Implicazioni cliniche della mancata aderenza alla terapia
In conclusione, lo studio, la cui originalità sta nella valutazione dell’impatto del ritardo nel dosaggio di denosumab sulla BMD, ha dimostrato che nella popolazione considerata l’aderenza a lungo termine alla terapia non è stata ottimale. Una migliore aderenza è associata a una maggiore risposta annualizzata della BMD sia alla colonna lombare che all’anca totale.
I ricercatori di Boston rilevano che, poiché la somministrazione di denosumab richiede un appuntamento con il sistema sanitario, i ritardi possono essere inevitabili nella pratica clinica di routine.
Attualmente, esistono poche prove relativamente a quanto possa essere allungato l’intervallo tra due somministrazioni successive. I risultati dello studio dimostrano che un ritardo di oltre quattro mesi (cioè un intervallo superiore a dieci mesi tra somministrazioni successive) può essere inaccettabile, ma sono necessari ulteriori studi per determinare la soglia esatta.
Individuare strategie efficaci per migliorare l’aderenza alla terapia con denosumab e implementare tali strategie è cruciale se si vogliono ottimizzare i benefici di questa terapia altamente efficace riducendo al minimo i potenziali effetti avversi.
Lo studio
Houchen Lyu, Sizheng S Zhao, Kazuki Yoshida, Sara K Tedeschi, Chang Xu, Sagar U Nigwekar, Benjamin Z Leder, Daniel H Solomon, Delayed Denosumab Injections and Bone Mineral Density Response: An Electronic Health Record-based Study, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 105, Issue 5, May 2020, dgz321, https://doi.org/10.1210/clinem/dgz321
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