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Terapia combinata e sequenziale nel paziente non responder

Carolina Martinelli
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Terapia combinata e sequenziale nel paziente non responder

Nell’articolo precedente, relativo alle terapie per osteoporosi post-menopausale combinate e sequenziali, abbiamo parlato del paziente che deve consolidare il trattamento anti-riassorbitivo dopo due anni di trattamento.

In questo articolo affrontiamo il trattamento del paziente NON responder, per il quale bisogna innanzitutto dimostrare che aderisce ad una compliance ottimale della terapia anti-riassorbitiva e che, nonostante ciò, presenta almeno due fratture da fragilità oppure una perdita di massa ossea superiore al 5%.

Approccio clinico

La nota 79 è in un certo senso molto più permissiva perché già con una sola frattura permette già di fare il passaggio dalla terapia anti-riassorbitiva ad una terapia anabolizzante, anche se bisogna ricordare che i farmaci riducono il rischio di fratture ma non lo azzerano mai completamente.

Uno studio della dottoressa Felicia Cosman, di cui è importante tenere conto nella pratica clinica, ha evidenziato che se si passa da una terapia anti-riassorbitiva a teriparatide, nei primi sei mesi si riscontra un transitorio calo della BMD femorale dello 0,8-1,9% con recupero a 24 mesi (fatto invece non verificatosi per la BMD lombare). È importante tenerne conto perché la teriparatide a differenza di romosozumab induce un aumento della porosità corticale, quindi è necessario valutare bene il passaggio di terapia quando, per esempio, il paziente ha avuto una recente fattura di femore. Lo stesso studio ha dimostrato che se invece di fare un passaggio netto da aledronato a teriparatide, manteniamo il primo farmaco in aggiunta al secondo proseguendo dunque per un certo periodo con una terapia combinata, allora questo switch è vantaggioso non portando ad un calo della BMD femorale, anzi ne aumenta il valore del 3,2% in 18 mesi.

Se si passa da un aminobisfosfonato meno potente ad un anti-riassorbitivo più potente è possibile risolevere il problema del calo della BMD femorale che si verifica passando da aledronato a teriparatide. Dipende sempre da quale sia l’obiettivo finale, se è necessario salvaguardare maggiormente la porosità corticale, per esempio in un paziente con frattura al femore, è più vantaggioso invece che passare ad un anabolizzante, passare a denosumab rilanciando quindi una terapia con anti-riassorbitivo.

Lo studio “Structure” prende in analisi donne con pregresso bisfosfonato orale per almeno tre anni, di cui l’ultimo anno con aledronato, e che successivamente passano a romosozumab, essendo parzialmente anti-riassorbitivo, vanno incontro ad un significativo aumento della BMD lombare e anche femorale. Anche gli studi più approfonditi sulla microarchitettura dell’osso confermano che il passaggio a romosozumab porta ad un incremento della BMD volumetrica trabecolare. Nel caso in cui si passasse a teriparatide, gli effetti sono diversi per quanto riguarda la BMD volumetrica corticale, che si riduce del 3,6% nelle donne che si sottopongono a questo trattamento piuttosto che a romosozumab.

Uno studio del 2021 ha riportato gli effetti sullo scheletro in risposta al trattamento con romosozumab dopo 12 mesi di denosumab. Il marcato effetto rebound fa si che sia necessario consolidare la terapia con un anti-riassorbitivo, cosa che parzialmente è romosozumab pur essendo prima di tutto un anabolizzante, ed è risultato un passaggio vantaggioso per il paziente che ha ottenuto un incremento ulteriore della BMD lombare e il mantenimento di quella che era la BMD femorale. Lo studio è però limitato in quanto si basa su pazienti che hanno assunto denosumab solo per 12 mesi, non sappiamo quindi quale sia l’effetto della sospensione del farmaco dopo diversi anni.

Infine possiamo dire che se una paziente in corso di terapia anti-riassorbitiva ha un fallimento terapeutico, lo switch ad un anabolizzante è sempre vantaggioso, indipendentemente dalla durata della pregressa terapia.

Terapia combinata e sequenziale nell’osteoporosi post-menopausale

Carolina Martinelli
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Terapia combinata e sequenziale nell’osteoporosi post-menopausale

Terapia combinata

Il teriparatide (polipeptide sintetico ricombinante dell’ormone umano paratiroideo) non induce solo un aumento della neoformazione ma induce anche un aumento del riassorbimento osseo, per questo motivo associarvi un anti-riassorbitivo come il romosozumab potrebbe potenziarne l’azione.

Questa ipotesi è validata da alcuni studi che prendono in considerazione combinazioni diverse di farmaci.

La prima possibilità è quella di affiancare al paratormone (PTH) l’aledronato; questa combinazione non determina però un aumento della densità minerale ossea (BMD) maggiore rispetto a quello ottenuto con i due farmaci somministrati singolarmente. Ciò significa che un aminobisfosfonato, come l’aledronato, somministrato settimanalmente potrebbe frenare l’effetto anabolico del PTH.

Se invece al teriparatide si associa un zoledronato basale la BMD aumenta in tutti i gruppi di pazienti; la BMD lombare è simile nel gruppo combinato, e nel gruppo teriparatide é maggiore rispetto al gruppo zoledronato; l’aumento della BMD femorale è simile nel gruppo combinato, mentre è maggiore rispetto al gruppo di sola teriparatide. Una singola somministrazione di zoledronato quindi non frena l’effetto anabolico del teriparatide alla colonna e allo stesso tempo previene la stimolazione del rimodeling corticale indotto da teriparatide.

Cosa succede invece se a teriparatide viene associato denosumab?

Uno studio molto importante pubblicato nel 2014 basato su due anni di somministrazione della combinazione teriparatide + denosumab in donne post m con osteoporosi ha dimostrato che la terapia combinata dà in assoluto i migliori effetti, aumentando la BMD significativamente di più rispetto ai due trattamenti singoli.

Nonostante nella nota 79 la terapia combinata non sia ancora citata, nella pratica clinica è sicuramente una scelta ottimale di trattamento, soprattutto per pazienti con un rischio molto alto di frattura valutando sempre ovviamente il rapporto rischio-beneficio.

Terapia combinata romosozumab + anti-riassorbitivo: è consigliata?

Il romosozumab è un farmaco che agisce simultaneamente stimolando la formazione ossea e inibendo il riassorbimento osseo, quindi una combinazione con altri farmaci per osteoporosi non apporterebbe nessun beneficio aggiuntivo.

Terapia sequenziale

Il caso più frequente è quello di un paziente che parte da terapia anabolica, avendo un rischio fratturativo molto alto, a cui verrà associato successivamente un anti-riassorbitivo. La prima possibilità è quella di far seguire ai due anni di teriparatide un bisfosfonato determinando un aumento progressivo di massa ossea; l’efficacia anti-fratturativa di teriparatide è mantenuta durante il successivo trattamento con bisfosfonato sia per le fratture vertebrali che per quelle non vertebrali.

Per quanto riguarda l’utilizzo di zoledronato dopo teriparatide, i dati in letteratura non sono molti.

In ambito della terapia sequenziale, vediamo cosa succede se dopo 2 anni di teriparatide facciamo seguire la terapia con denosumab. Il data study prima citato conferma ancora una volta che fare due anni di terapia successiva con denosumab è assolutamente vincente rivelandosi la miglior terapia sequenziale in termini di guadagno di massa ossea.

In ultimo vediamo l’azione di romosozumab.

Lo studio è stato fatto confrontando pazienti trattati con romosozumab versus placebo, e dopo un anno di terapia i pazienti sono passati a denosumab. Se dopo un anno di terapia anabolizzante con romosuzumab facciamo seguire denosumab vediamo che la BMD aumenta in modo simile nei due gruppi dopo passaggio a denosumab e a 24 mesi la differenza assoluta in BMD fra i due gruppi di trattamento ottenuta dopo 12 mesi viene mantenuta. In questo caso però la riduzione del rischio fratturativo è mantenuta solo per le fratture vertebrali.

Analogamente un altro studio di terapia sequenziale ha analizzato pazienti trattati per un anno con romosozumab e poi la terapia è proseguita con aledronato in modo efficace, l’aumento della BMD ottenuto dopo un anno di terapia anabolizzante viene mantenuto dall’aledronato, e la riduzione del rischio fratturativo viene mantenuta sia per le fratture vertebrali che per quelle non vertebrali. Questo studio purtroppo ha evidenziato parallelamente un rischio cardiovascolare nel gruppo romosozumab versus aledronato, ma andando ad eliminare i pazienti con un pregresso evento cardiovascolare, questa differenza scompare.

Tecniche di ingegneria tissutale per la rigenerazione ossea

Elena Botti
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Tecniche di ingegneria tissutale per la rigenerazione ossea

Le patologie muscolo-scheletriche hanno un importante impatto sulla salute delle persone e possono portare al danneggiamento di componenti del sistema scheletrico umano con conseguente perdita di funzionalità e riduzione della qualità della vita. Al fine di favorire la riparazione di tessuti e organi danneggiati, possono essere utilizzate diverse tecniche di ingegneria tissutale.

Metodi di generazione degli scaffold

Per favorire la rigenerazione ossea, la tecnica che viene usata più di frequente è quella che utilizza scaffold biocompatibili. Questi innesti sono delle strutture tridimensionali che possono essere prodotte utilizzando diversi metodi, come l’elettrospinning, che sfrutta forze elettrostatiche per produrre fibre polimeriche che si arrotolano dando luogo alla struttura desiderata.

Il problema principale legato a questo e altri metodi cosiddetti convenzionali è che essi danno origine a un’architettura randomica delle fibre, mentre spesso si vorrebbe riprodurre l’impronta degli organi in maniera geometricamente precisa. Per questo motivo vengono spesso preferite le tecniche di bioprinting, che permettono di stampare, tramite bioinchiostri, delle cellule viventi in grado di ricreare le strutture dei tessuti di interesse.

I metodi più utilizzati sono:

  • Bioprinting a estrusione (EBB). È l’approccio più utilizzato e consente di creare reti 3D tramite l’erogazione di bioinchiostri anche molto viscosi utilizzando dei microiniettori. Questo sistema permette anche di erogare più bioinchiostri simultaneamente, sfruttando un sistema multiplo di testine di stampa. Lo svantaggio principale è che le cellule depositate con questa tecnica vivono meno, in quanto possono essere danneggiate dal maggiore sforzo di taglio.
  • Bioprinting a getto d’inchiostro (IIB). Il processo consiste nel rilascio di piccole goccioline di bioinchiostro da ugelli che non entrano in contatto col tessuto stampato e può essere effettuato e regolato attraverso una modulazione termica o piezoelettrica. Questa tecnica ha il vantaggio di ridurre le possibilità di contaminazione del tessuto, proprio perché gli ugelli non toccano il substrato. Per evitare l’intasamento delle testine di stampa, possono essere utilizzati solo bioinchiostri a bassa viscosità, il che comporta una ridotta vitalità del tessuto.
  • Bioprinting laser-assistito (LAB). La tecnica si basa sul trasferimento di cellule da una cartuccia sorgente a un substrato, senza utilizzare un ugello, ma sfruttando l’energia di un laser pulsato che fa evaporare i materiali biologici trasformandoli in goccioline. In questo modo si possono utilizzare dei bioinchiostri altamente viscosi anche con un’elevata densità cellulare, perché non ci si scontra con il problema dell’intasamento cellulare nel sistema di rilascio. Questa tecnica garantisce un’elevata risoluzione, che permette di ricostruire in maniera accurata i difetti ossei di dimensione critica, ma produce molto calore, il che può risultare nella morte delle cellule.

Indipendentemente dal tipo di tecnica utilizzata, lo scaffold deve avere dei requisiti fondamentali. Esso deve essere:

  • biocompatibile, quindi non deve interferire negativamente con i processi biologici dell’organismo;
  • biodegradabile, in modo che il tessuto abbia tempo di rigenerarsi senza formarsi attorno allo scaffold;
  • poroso, per garantire la proliferazione cellulare, il trasporto di gas e nutrienti e per raggiungere la capillarizzazione in vivo.

Queste caratteristiche permettono di ottenere la normale rigenerazione del tessuto osseo, che porta alla corretta guarigione delle fratture e all’adattamento dello scheletro all’uso meccanico. È quindi fondamentale riuscire a mantenere l’equilibrio tra il riassorbimento e la formazione ossea, dovute rispettivamente a osteoclasti e osteoblasti, controllando l’apporto di sangue.

L’utilizzo degli scaffold favorisce la riparazione dell’osso danneggiato da un punto di vista strutturale, ma la maggior parte dei biomateriali disponibili spesso non permette una sufficiente vascolarizzazione dei tessuti.

Tecnologia on-chip

Un’altra tecnica che viene spesso utilizzata nel mondo dell’ingegneria tissutale è quella basata sul design on-chip.

I modelli organ-on-a-chip (OOC) sono dei sistemi tridimensionali disegnati e costruiti per imitare in vitro un aspetto della fisiologia umana. Essi sfruttano la tecnologia microfluidica, ovvero lo studio e la manipolazione di piccolissime quantità di fluidi presenti in canali costruiti su chip di pochi centimetri quadrati o meno. Su questi compartimenti vengono seminate diverse tipologie di cellule, che interagiscono tra loro attraverso i piccoli canali, controllati separatamente dall’esterno a partire dai pozzetti del chip. Rispetto agli approcci convenzionali questi metodi consentono di osservare istante per istante il sistema e di ottenere in vitro delle strutture più complesse della fisiologia umana.

Il vantaggio principale di questa nuova tecnologia, infatti, è proprio quello di poter studiare una certa patologia e ricercare un relativo trattamento senza sfruttare modelli animali. Disponendo di una struttura in vitro, che non richiede periodi di wash out o problematiche etiche legate alla sperimentazione, si riesce ad accelerare notevolmente il processo di scoperta di farmaci modificanti le malattie.

Ad esempio, questa tecnologia è stata largamente utilizzata per studiare la patologia dell’artrite. I ricercatori Ma et al., nel 2018 hanno progettato un chip per seguire la migrazione dei sinoviociti, cellule responsabili dell’erosione ossea tipica della malattia. Sfruttando il sistema, hanno testato diversi composti chimici per ridurre i sintomi di infiammazione e l’attività dei sinoviociti e hanno identificato nel celastrolo la migliore terapia.

Un altro esempio di applicazione della tecnologia on-chip riguarda l’esperimento condotto da Occhetta et al., che nel 2019 hanno sviluppato un chip per studiare gli effetti che l’artrite ha sulla cartilagine e per valutare l’efficacia di diversi farmaci al fine di ridurre il deterioramento cartilagineo.

L’obiettivo finale è quello di arrivare a costruire un body-on-chip collegando tra loro diversi OOC in modo da valutare il comportamento e l’effetto farmacocinetico del sistema interconnesso.

Negli ultimi anni la scienza ha fatto enormi passi avanti nello sviluppo di tecniche di ingegneria tissutale. Esse sono varie e in continuo aggiornamento e cercano di catturare sempre meglio le caratteristiche fisiologiche di interesse.

Ipoparatiroidismo cronico

Carolina Martinelli
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Ipoparatiroidismo cronico

Le disfunzioni paratiroidee, come già detto nel caso dell Iperparatiroidismo primario, hanno gravi ripercussioni sulla salute delle ossa, dato riscontrato anche in pazienti affetti da ipoparatiroidismo cronico.

L’ipoparatiroidismo (ipoPT) è caratterizzato da un deficit totale o parziale di secrezione di paratormone (PTH) da parte delle ghiandole paratiroidi, situazione in cui non è possibile mantenere una normale concentrazione del calcio ionizzato nei liquidi extracellulari. Questa condizione è contraddistinta da ipocalcemia e iperfosfatemia e, quando presente, da una sintomatologia specifica che è espressione della severità e rapidità dell’insorgenza dell’ipocalcemia.

Nell’ipoparatiroidismo c’è, purtroppo, un forte coinvolgimento dell’apparato scheletrico:

  • Intensa diminuzione dei marker di formazione ossea
  • Diminuzione della superficie mineralizzante
  • Forte aumento del volume trabecolare e del suo spessore
  • Diminuzione della porosità corticale
  • La BMD rimane uguale o poco superiore

Di seguito alcuni dati riguardanti le fratture vertebrali e lo score delle trabecole ossee nei pazienti affetti da ipoparatiroidismo cronico (cIpoPT) confrontati a pazienti di controllo.

La BMD della colonna vertebrale lombare e dell’anca era più alta del 25,4 e del 13,4% nella cIpoPT rispetto ai controlli (P<0,001). Le fratture vertebrali (30,9 vs. 7,9%), comprese quelle multiple (12,5 vs. 2,6%) erano più elevate nella cIpoPT (P<0,001). Sebbene lo score osseo trabecolare (TBS) medio complessivo (1,411 + 0,091) fosse normale nel cIpoPT, il 25,4% delle donne aveva una TBS subnormale, più nelle donne in post-menopausa che in quelle in pre-menopausa (52,3 vs. 14%, P=0,002) e rispetto ai maschi (6,1%, P = 0,001). La TBS era correlata allo stato menopausale e al prodotto calcio-fosforo sierico al follow-up. La frequenza delle fratture vertebrali è aumentata con la diminuzione della TBS (P=0,004). L’HSA era comparabile tra cIpoPT con e senza fratture vertebrali.

Date queste informazioni di carattere statistico, emerge che il 31% dei pazienti con cIpoPT presentava fratture vertebrali. La TBS ha indicato una microarchitettura ossea degradata nel 50% delle donne in post-menopausa con cIpoPT e un quarto dei pazienti con fratture vertebrali mostrava una TBS bassa.

L’ipoparatiroidismo è spesso una conseguenza di un’operazione di rimozione delle ghiandole paratiroidi, per questo in alcuni casi si parla di ipoparatiroidismo post-chirurgico( IpoPT chirurgica). Nel verificarsi di questa situazione in donne post-menopausali è stato visto un incremento del tessuto adiposo all’interno del midollo osseo. In uno studio pilota trasversale sono state prese in analisi 29 donne in postmenopausa (età media 66 anni) con IpoPT chirurgica e 31 donne sane in postmenopausa (età media 63 anni). È stata eseguita una risonanza magnetica della colonna vertebrale lombare e il tessuto adiposo midollare (BMAT) è stato misurato applicando sequenze PRESS sul corpo della vertebra lombare L3 (+DXA, +TBS, +VF).

Il risultato è di un 97% di BMAT e 3% di acqua nelle vertebre delle donne con IpoPT versus BMAT 71% e acqua 29% nelle donne sane.

Trattamento dell’ipoparatiroidismo

Lo standard terapeutico per curare questa malattia è innanzitutto l’assunzione di integratori di Calcio e vitamina D, oltre che magnesio e leganti del fosfato.

Quando lo stato della malattia è acuto si procede con terapie di sostituzione con il paratormone ricombinante (hPTH). I dati ad ora ottenuti suggeriscono effetti diversi del PTH sull’osso a seconda della struttura scheletrica di base, della dinamica scheletrica, dei suoi compartimenti e ovviamente dello stato menopausale in cui si trovano le donne prese in osservazione. Tra gli effetti del PTH sulle ossa di pazienti con ipoparatiroidismo c’è anche una modulazione del fattore di crescita dei fibroblasti (FGF23): nei pazienti con ipoparatiroidismo, infatti, la somministrazione di hPTH 1- 34 ha aumentato la cAMP nefrogenica, con conseguente normalizzazione del fosfato sierico seguita da una significativa diminuzione di FGF23. Il TRP è inizialmente diminuito e per poi tornare al suo valore basale.

Purtroppo le linee guida internazionali sulla diagnosi e trattamento dell’ipoparatiroidismo, cronico o post-chirurgico, non prendono seriamente in considerazione le gravi conseguenze che la malattia ha sulla salute delle ossa e in particolare sul rischio di frattura.

Le conclusioni che si possono trarre da questa overview sulla malattia sono le seguenti:

  • I pazienti affetti da ipoparatiroidismo sviluppano fragilità ossea
  • BDM e TBS hanno valori più bassi nell’ipoparatiroidismo cronico non chirurgico
  • Una delle cause da considerare è l’alterazione della composizione del midollo osseo
  • Con la terapia sostitutiva si ha un incremento della BMD e in generale un miglioramento dei parametri ossei

Osteoporosi secondaria

Carolina Martinelli
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Osteoporosi secondaria

Per osteoporosi secondaria si intende una osteoporosi determinata da una patologia sottostante o da farmaci che influenzano negativamente la massa e/o la qualità ossea, causando un aumento del rischio fratturativo.

Fattori secondari e malattie sottostanti nell’osteoporosi ad esordio precoce

Tra i fattori che possono fare insorgere un’osteoporosi di tipo secondario nel giovane adulto troviamo:

  • COPD (broncopneumopatia cronica ostruttiva)
  • DMD (distrofia muscolare di Duchenne)
  • HAART (terapia antiretrovirale altamente attiva)
  • HIV (virus dell’immunodeficienza)
  • IBD (sindrome dell’intestino infiammato)
  • OST (terapia a soppressione ovarica)

Le sopracitate malattie o terapie non sono le uniche coinvolte, ma le più frequenti. Quando si ha il sospetto di una osteoporosi secondaria, una volta effettuata una accurata anamnesi del paziente e della storia patologica della sua famiglia, si procede alle analisi di laboratorio di I livello, in accordo con le principali linee guida intersocietarie italiane. Nel 90% dei casi questi esami escludono forme di osteoporosi secondaria, ma qualora rimanesse il dubbio sono giustificate analisi più approfondite.

Esami di I livello

Per quanto riguarda gli esami di primo livello, l’analisi del Calcio è sicuramente la prima da fare, per valutare una eventuale ipercalemia. Se i livelli di calcio nel siero sono inappropriatamente alti viene fatta un’ulteriore misurazione della creatinina sierica che, qualora si rivelasse alta, sarebbe un chiaro sintomo di iperparatiroidismo primario. L’iperparatiroidismo consiste in un eccesso del paratormone nel sangue dovuto a un’iperattività delle ghiandole paratiroidi, e un eccesso di calcio nel siero porta a un malassorbimento della vitamina D oltre che a una alterazione del ciclo osseo, favorendo l’attività degli osteoclasti.

La seconda analisi più frequente che viene svolta è quella del Fosforo. L’85% dei fosfati totale si concentra nelle ossa, sottoforma di idrossi-apatite, mentre il 15% è extra-scheletrico, sottoforma di ATP, fosfolipidi e acidi nucleici. La fosfatemia (valori normali 2.5-4.5 mg/dL) è controllata in parte dalla calcemia ma è soprattutto influenzata dal contenuto di fosforo nella dieta.

Il fibroblast growth factor 23 (FGF-23) fa parte della classe delle fosfatonine, una nuova classe di ormoni in grado di regolare riassorbimento tubulare ed escrezione urinaria dei fosfati. È una glicoproteina di derivazione ossea (osteociti), la cui sintesi è modulata da PTH, calcitriolo e fosfato. FGF23 si lega a un “signaling complex”, composto dal co-recettore α-Klotho (KL) e dal recettore per il FGF-23 (FGF-R). KL è espresso solo in alcuni tessuti, quali il plesso corioideo, le paratiroidi e il rene; il complesso KL-FGFR sembra essere coinvolto nella modulazione del FGF-23, che promuove l’escrezione renale di fosforo e ne riduce l’assorbimento intestinale, portando quindi a un’ipofosfatemia, a sua volta concausa dell’insorgenza di osteoporosi secondaria. L’ipofosfatemia può essere indotta anche da neoplasie: sono stati descritti casi di neoplasie maligne con metastasi e recidive associate a un incremento di FGF-23, causando una ipofosfatemia biochimicamente indistinguibile da quella indotta da altre cause FGF-23 dipendenti. La terapia dell’ipofosfatemia da perdita renale mediata da FGF-23 richiede sia il fosforo sia il calcitriolo, in quanto l’FGF-23 determina da un lato perdita renale di fosforo e dall’altro inibizione della sintesi renale di calcitriolo.

Esami di II livello

Per cercare i fattori secondari coinvolti nell’osteoporosi secondaria tra gli esami di laboratorio suggeriti ci sono quelli per il diabete mellito. Questa malattia è nota per essere una causa scatenante dell’osteoporosi secondaria, ma è anche collegata più in generale alla fragilità ossea. Sono stati svolti infatti diversi studi sull’associazione tra diabete mellito e rischio di frattura, ed è stata dimostrata (sia negli uomini che nelle donne) una forte incidenza di frattura del bacino in pazienti affetti da diabete di tipo 1 rispetto al diabete di tipo 2. I pazienti con diabete che non sviluppano una osteoporosi secondaria, hanno comunque spesso dei disturbi a livello della conformazione ossea, in particolare la microarchitettura trabecolare è conservata ma aumenta la porosità corticale.

È importante ricordare che la presenza di fattori di rischio tradizionali per fratture osteoporotiche, insieme a quella di fattori di rischio specifici del diabete, dovrebbe essere indagata durante ogni visita diabetologica, indipendentemente dal tipo di diabete. I pazienti affetti da diabete mellito di tipo 1 presentano un alto rischio di frattura già in giovane età, per questo motivo viene riportato come causa di osteoporosi secondaria giovanile, e la diagnosi viene effettuata tramite DXA che, essendo una metodica a bassa emissione di raggi X, può essere eseguita anche in età pediatrica.

Inoltre la terapia insulinica esercita un’azione centrale nel metabolismo osseo, confermato dalla presenza di un recettore insulinico sulla membrana di osteoblasti ed osteoclasti; studi in vitro e in vivo dimostrano un effetto anabolico sull’osso, mentre evidenze cliniche (nel diabete mellito di tipo 2) non confermano un effetto sulla BMD ma certamente un incremento delle fratture, in particolare non vertebrali, e nei soggetti con DM2 trattati con insulina il rischio di caduta è di quattro volte più elevato rispetto a chi non assume questo farmaco.

Condizioni cliniche concomitanti

Anche se non si tratta di patologie, è giusto menzionare i cambiamenti fisiologici che avvengono nel corpo umano durante la gravidanza e l’allattamento, e come questi influiscano sull’apparato scheletrico. La gravidanza infatti è associata a un cambiamento della massa ossea e a un aumento della richiesta di calcio portando, talvolta, a un aumento del rischio di frattura.

Da non sottovalutare è l’osteoporosi associata all’allattamento(PLO), una condizione piuttosto grave di osteoporosi pre-menopausale che coinvolge la spina dorsale, che si può verificare nel terzo trimestre di gravidanza e durante l’allattamento. Per spiegare questo fenomeno possiamo partire da questo: un circuito cervello-mammella-ossa. L’allattamento e la prolattina (PRL) inibiscono entrambi il centro di rilascio dell’ormone ipotalamico delle gonadotropine (GnRH), che a sua volta sopprime le gonadotropine: ormone luteinizzante (LH) e ormone follicolo-stimolante (FSH), portando a bassi livelli di steroidi sessuali ovarici: estradiolo e progesterone. La prolattina può anche avere effetti diretti sul suo recettore nelle cellule ossee. La produzione e il rilascio di PTHrP dal seno sono stimolati dalla suzione, dalla prolattina, dall’estradiolo basso e dal recettore del calcio. Il PTHrP entra nel flusso sanguigno e si combina con livelli sistemicamente bassi di estradiolo portando a un aumento del riassorbimento osseo e (almeno nei roditori) l’osteolisi osteocitica. L’aumento del riassorbimento osseo rilascia calcio e fosfato nel flusso sanguigno, raggiungono i dotti mammari e vengono attivamente pompati nel latte materno. Oltre a stimolare l’espulsione del latte, l’ossitocina (OT) può influenzare direttamente la funzione degli osteoblasti e degli osteoclasti. Esistono diversi case reports che descrivono gli effetti positivi dei bisfosfonati su donne affette da osteoporosi associata all’allattamento, portando ad un aumento della BMD. Infine viene riportato il primo caso di paziente con questa tipologia di osteoporosi in trattamento con romosozumab, in seguito alla diagnosi di PLO per una bassa BMD e diverse fratture vertebrali nel primo mese post-parto; dopo 12 mesi di romosozumab la su BMD è aumentata del 23,6% per quanto riguarda le vertebre lombari, del 6,2% per il collo del femore e del 11,2% per il bacino.

Localizzazioni ossee da mieloma multiplo e linfomi non Hodgkin

Carolina Martinelli
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Localizzazioni ossee da mieloma multiplo e linfomi non Hodgkin

Durante il congresso Bone Health “Malattie del metabolismo fosfo-calcico: Update 2023” è stato trattato il delicato argomento degli eventi scheletrici in pazienti con metastasi ossee da carcinoma mammario e prostatico con l’intervento delle dott.sse Criscitiello e Marandino. Successivamente la prevenzione dei SRE è stata analizzata anche dal punto di vista delle metastasi ossee da mieloma multiplo e linfomi non-Hodgkin con una relazione del dott. Guabello.

Ad oggi l’acido zoledronico (nella dose di 4mg ev ogni 28 giorni) rappresenta la terapia standard per ridurre il rischio di SRE in pazienti con metastasi ossee, ma nelle più recenti evidenze cliniche il denosumab (120 mg sc ogni 28 giorni), essendo un anticorpo monoclonale diretto contro RANKL, il principale mediatore della osteoclastogenesi, si è dimostrato essere un ancora più potente inibitore del riassorbimento osseo. I vantaggi del denosumab rispetto al zolendronato riguardano l’efficacia in termini di ritardo dell’insorgenza dei primi eventi scheletrici e una riduzione degli effetti collaterali a livello renale. Sono ancora in fase di studio, invece, i suoi effetti immunomodulatori e antitumorali.

La relazione del dott. Guabello ha posto l’attenzione su due casi clinici, rendendo ulteriormente interessante il momento di studio dando la possibilità di ragionare sulla soluzione dei casi.

Caso clinico 1:

Donna 79 anni con linfoma non-Hodgkin con multiple localizzazioni ossee alla PET total-body (rachide lombare/dorsale, sterno, coste, sacro, ali iliache, femori prossimali). RMN rachide LD/bacino Ott 2022: cedimento L1 L2, non presenta fratture femorali. Da Novembre 2022 CT secondo schema R-COMP per 4 cicli, attualmente ritenuto il trattamento di riferimento per il trattamento dei linfomi non Hodgkin aggressivi dell’anziano. Non sta facendo terapia anti-riassorbitiva e non sta prendendo vitamina D. Nel Marzo 2023 insorgenza di osteoporosi, esami calcio-fosforo: 25OHD3 15 ng/ml e CTX sierico 0,883, ALP 200 VN<150, PTH-calcio-fosforo nella norma. MOC: lombare T-score: -2,9. Si richiede revisione della RMN fatta in precedenza per approfondimento sulle fratture L1 e L2.

Dato questo scenario la domanda da porsi è: la paziente avrebbe già dovuto iniziare la terapia anti-riassorbitiva? In tal caso, al dosaggio per osteoporosi o al dosaggio per le metastasi?

Caso clinico 2:

Donna 43 anni affetta da osteosarcoma osteogenico osteoblastico L4: Febbraio 2019 escissione intralesionale , Marzo-Maggio 2019 CT con metotrexate-adriamicina-cisplatino. Giugno 2019 II intervento di escissione con protesi di sostituzione del soma di L4. Da Luglio 2019 II ciclo di CT accompagnato da Agosto ad Ottobre con trattamento radiante con ioni carbonio su L3-4-5. Ultimo imaging Novembre 2022 (TAC, PET, RMN) negativo per recidiva di malattia. La paziente viene vista nel 2023 per insorgenza di osteoporosi, eumenorroica con assunzione di Decapeptyl in corso di CT. Attualmente in terapia con Dmab 120mg sc ogni 28 giorni, più integrazione di calcio e vitamina D. MOC: FN Z-score -2,9, FT Z-score -0,7. Metabolismo osseo: CTX 0,097, ALP 34 U/L vn 46-170.

Lo scenario è molto diverso dal precedente e anche la domanda che il medico si pone: la terapia anti-riassorbitiva al dosaggio oncologico è corretta? Ed è corretto averla prescritta in relazione alla CT e alla soppressione ovarica?

Numerosi studi, di cui uno particolarmente rilevante del 2018 “Denosumab versus zoledronic acid in bone disease treatment of newly diagnosed multiple myeloma: an international, double-blind, double-dummy, randomised, controlled, phase 3 study”, hanno dimostrato come il denosumab non sia inferiore al zoledronato per quanto riguarda la prevenzione degli eventi scheletrici in in pazienti con metastasi ossee da mieloma multiplo o linfoma non Hodgkin.

Nello studio sopracitato viene fatta una sperimentazione di fase 3, multicentrica, in doppio cieco, randomizzata e controllata di 1.718 pazienti assegnati a denosumab 120 mg per via sottocutanea + placebo per via endovenosa ogni 4 settimane oppure a ZA 4 mg per via endovenosa più placebo per via sottocutanea ogni 4 settimane, portando alle seguenti valutazioni:

  • Denosumab è non inferiore a ZA in termini di tempo al primo SRE
  • migliora la sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival, PFS)
  • riduce gli eventi avversi (adverse event, AE) associati a tossicità renale.

Considerate dunque queste importanti conclusioni sull’efficacia dell’anticorpo monoclonale rispetto al bisfosfonato, possiamo rispondere alle domande che ci sono state poste sui casi clinici.

Nel caso clinico 1, la paziente anziana con LNH, post-M, localizzazioni ossee multiple, osteoporosi densitometrica, cedimento L1 e L2 e ipovitaminosi D3 avrebbe già dovuto iniziare una terapia anti-riassorbitiva? La risposta è sì, al dosaggio adatto alle metastasi ossee.

Per quanto riguarda il secondo caso clinico, donna giovane con sarcoma L4, pre-M, non localizzazioni ossee, osteoporosi densitometrica, cedimento L3 L5, CTX e ALP soppressi, la terapia in corso ovvero un anti-riassorbitivo al dosaggio oncologico è corretta? No, benché sia comunque necessaria la somministrazione di un anti-riassorbitivo.

Prevenzione di eventi scheletrici da metastasi ossee

Carolina Martinelli
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Prevenzione di eventi scheletrici da metastasi ossee

Un grande spunto di riflessione durante il congresso Bone Health “Malattie del metabolismo fosfo-calcico: update 2023” lo ha dato la sessione sulla prevenzione degli eventi scheletrici nel paziente con metastasi ossee. Le dottoresse Marandino e Criscitiello hanno fatto una panoramica dei trattamenti ad oggi consigliati per i pazienti che soffrono di cancro alla prostata e al seno con metastasi ossee.

Metastasi ossee da carcinoma prostatico

Il rischio di sviluppare il cancro alla prostata è strettamente correlato all’età del paziente, infatti oltre l’85% delle diagnosi è in pazienti che hanno più di 60 anni. Il cancro alla prostata in stadio avanzato comporta diversi eventi scheletrici quali fratture, compressione midollare, ipercalcemia, effetti che condizionano negativamente la qualità di vita del paziente e la sua sopravvivenza.

In uno studio multicentrico con controllo placebo, 643 uomini con cancro alla prostata metastatico ormone-resistente (mCRPC) sono stati assegnati in modo casuale a ricevere per via endovenosa acido zolendronico (4 mg o 8 mg) o placebo ogni tre settimane per quindici mesi (fase centrale dello studio) con l’opzione di proseguire il trattamento per ulteriori nove mesi. Per quanto riguarda la progressione del dolore e l’aspettativa di vita l’assunzione di zolendronato non ha un impatto significativo sui pazienti, mentre per quanto riguarda gli eventi scheletrici è stato osservato che i soggetti trattati con zolendronato hanno avuto una diminuzione del 30% degli eventi scheletrici quali fratture, compressione del midollo spinale e chirurgia alle ossa.

Un secondo studio ha valutato l’efficacia di denosumab utilizzando eventi scheletrici sintomatici (SSE) come endpoint, mostrando una significativa riduzione dello sviluppo di eventi scheletrici sintomatici nei pazienti trattati con denosumab rispetto a quelli trattati con acido zolendronico. Per quanto riguarda gli eventi correlati allo scheletro (SRE) invece non ci sono differenze evidenti tra i due farmaci.

La raccomandazione dalle linee guida è quindi quella di somministrare bisfosfonati o Denosumab in pazienti con metastasi ossee da carcinoma prostatico resistente alla castrazione, in quanto in grado di ritardare la comparsa di eventi scheletrici sintomatici.

Metastasi ossee da carcinoma mammario

Bisfosfonati e denosumab sono considerati ormai standard nel trattamento delle metastasi ossee, infatti è stato dimostrato che possono prevenire la perdita di materiale osseo indotto dalle terapie oncologiche e in particolare denosumab riduce la frequenza delle fratture e può ridurre la probabilità di recidiva nel cancro al seno.

La perdita di massa ossea è un evento fisiologico particolarmente evidente nelle donne dopo la menopausa, ma in presenza di terapie oncologiche, e ancor di più in presenza di terapie da deprivazione ormonale, la perdita di massa ossea è molto più veloce e pericolosa, con una frequenza di fratture delle vertebre e del bacino molto alta. Sono diversi i trial in fase III per la somministrazione di denosumab in pazienti con cancro al seno in uno stadio precoce e, a partire dai 12 mesi di trattamento, si evidenzia una diminuzione del numero di fratture nelle donne che assumono denosumab.

Le raccomandazioni dalle linee guida per la prevenzione della perdita di massa ossea indotta da trattamento oncologico prevedono di valutare inizialmente il T score: se minore di 2 insieme a due o più fattori di rischio come età avanzata, fumo di sigaretta, storia familiare di fratture e fragilità ossea, si procede alla somministrazione di denosumab o bisfosfonati (oltre all’esercizio fisico e l’assunzione di integratori di calcio e vitamina D)e un monitoraggio della BMD ogni due anni; se il T score è maggiore di 2 e non sono stati evidenziati ulteriori fattori di rischio la procedure prevede l’assunzione di integratori di calcio e vitamina D e il monitoraggio della BMD ad intervalli di uno o due anni.

Il punto che ancora una volta viene evidenziato è la necessità di un team medico interdisciplinare che possa curare il paziente non solo dal punto di vista oncologico ma anche ortopedico, assicurando la migliore qualità di vita possibile.

Osteopatia nella disfunzione paratiroidea – Iperparatiroidismo primario

Carolina Martinelli
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Osteopatia nella disfunzione paratiroidea – Iperparatiroidismo primario

Durante la prima sessione dell’annuale convegno Bone Health “Malattie del metabolismo fosfo-calcico: Update 2023” è stato trattato il tema dell’osteopatia in correlazione alle disfunzioni paratiroidee. L’intervento del dottor Palermo, endocrinologo presso Fondazione Policlinico Universitario Campus Biomedico di Roma, ha descritto le gravi conseguenze, anche a livello osseo, dell’iperparatiroidismo primario.

L’iperparatiroidismo primario (PHPT) è caratterizzato dall’iperattività di una o più delle ghiandole paratiroidee, disordini nell’omeostasi del calcio e un conseguente innalzo dei livelli di calcio nel siero oltre che livelli troppo elevati di ormone paratiroideo (PTH) circolante. I sintomi dell’iperparatiroidismo primario sono gli stessi dell’ipercalcemia, e sin dalla sua scoperta negli anni 70 la diagnosi è sempre stata tardiva nonostante il profilo clinico estremamente preoccupante.

È stata per lunghi anni definita la “sindrome degli ones” dall’inglese: stones, bones, thrones, psychiatric overtones, abdominal groans. Stones (sassi) si riferisce ai calcoli renali e a tutta una serie di complicazioni che possono portare ad un collasso dei reni. Bones (ossa) si riferisce alle complicazioni relative alle ossa, tipicamente osteoporosi e artrite. Thrones e Abdominal groans (letteralmente gemiti addominali) si riferiscono a sintomi quali la costipazione, indigestione, nausea e vomito. Psychiatric overtones (sfumature psichiatriche) si riferisce agli effetti sul sistema nervoso centrale quali letargia, fatica, depressione, perdita di memoria.

Questo panorama clinico cambia radicalmente quando sul finire del 1970 si fa strada l’uso dell’autoanalizzatore multicanale che permette di rilevare la concentrazione di calcio nel siero ogni qualvolta ne venga ordinato il test di screening biochimico, portando ad un incremento dell’incidenza di questa malattia quattro volte maggiore.

I pazienti con PHPT classico sono stati definiti come quelli con ipercalcemia (calcio sierico superiore a 10,5 mg/dL) ed eccesso di ormone paratiroideo (PTH) (PTH superiore a 65 pg/mL, i livelli normali sono 15-65). I pazienti con PHPT non classico sono stati definiti come quelli con ipercalcemia (calcio sierico superiore a 10,5 mg/dL) e livelli di PTH inappropriatamente normali o non soppressi compresi tra 21 e 65 pg/mL. I pazienti che non soddisfacevano nessuno di questi criteri PTH sono stati seguiti nel tempo per misurare un eventuale secondo livello elevato di calcio sierico entro 3-24 mesi per confermare l’ipercalcemia cronica.

L’iperparatiroidismo genera complicazioni molto gravi a carico del sistema nervoso centrale e muscolare, del sistema renale e gastrointestinale, cardiovascolare e in ultimo, non per gravità, al sistema scheletrico.

L’artrite da pirofosfato di calcio (detta precedentemente pseudogotta) è una patologia causata da depositi di cristalli di pirofosfato diidrato di calcio nella cartilagine articolare, e provoca attacchi intermittenti di infiammazione dolorosa delle articolazioni o un’artrite cronica simile all’artrite reumatoide.

L’osteite fibrosa cistica (OFC) è un disturbo scheletrico che provoca un indebolimento delle ossa poiché le loro strutture di supporto calcificate vengono sostituite da tessuto fibroso (fibrosi peritrabecolare) e la formazione di tumori bruni simili a cisti dentro e intorno all’osso.

I principali sintomi dell’OFC sono dolore osseo, fratture ossee e deformità scheletriche come l’incurvamento delle ossa. Generalmente, le prime ossa ad essere colpite sono le dita, le ossa facciali, le costole e il bacino. Anche le ossa lunghe, che sono più lunghe che larghe, sono tra le prime colpite anche se con il progredire della malattia, in mancanza di cure, possono essere colpite tutte le ossa dello scheletro.

Una paratiroidectomia totale porta alla normalizzazione degli indici biochimici e sembra aumentare la densità minerale ossea in tutti i siti osservati, riducendo il rischio di fratture. Quando la chirurgia non è indicata il ,trattamento dell’iperparatiroidismo prevede la somministrazione di bisfosfonati o denosumab, entrambi si sono dimostrati efficaci nell’aumentare la densità minerale ossea e il turn over osseo sembra ridursi con successo, ma non ci sono dati certi relativamente al rischio di frattura.

 

Carcinoma tiroideo e fragilità ossea

Carolina Martinelli
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Carcinoma tiroideo e fragilità ossea

La fragilità scheletrica nei pazienti oncologici è attualmente un importante argomento di discussione, che richiede l’attenzione di diversi specialisti. Durante il congresso annuale di Bone Health “Malattie del metabolismo fosfo-calcico: Update 2023” il dottor Vena, specialista in Endocrinologia e Malattie del Metabolismo dell’Istituto Clinico Humanitas Gavezzoni, ha parlato della situazione in cui si trovano i pazienti affetti da carcinoma tiroideo e di come gli ormoni tiroidei influenzino lo stato di salute delle ossa.

Il carcinoma tiroideo

Il carcinoma tiroideo (DTC) è attualmente la forma di neoplasia più frequente nel sistema endocrino, e l’incidenza di questa malattia è in aumento grazie allo screening dei noduli toroidei che evidenziano la patologia precocemente.

Secondo i dati GLOBOCAN l’incremento dell’incidenza dei casi di DTC è omogeneo in entrambi i sessi ed i tassi d’incidenza sono fino a cinque volte maggiori nei paesi più sviluppati, tuttavia la mortalità legata a DTC rimane simile nei diversi setting socio-demografici.

La maggior parte dei DTC riscontrati ad oggi si presentano come noduli di piccole dimensioni, non palpabili, che restavano misconosciuti negli anni precedenti e lo restano tuttora nei paesi che hanno meno accesso alle tecniche di imaging avanzate. Questo ci spinge a sforzarci per gestire in maniera ottimale la terapia di questa patologia per ridurre al minimo il rischio di recidiva e di morte, senza sfociare nell’ “overtreatment”.

Le linee guida internazionali rilasciate dall’ATA nel 2015 forniscono delle indicazioni specifiche per la gestione del DTC. In particolare, dopo il trattamento iniziale (chirurgia e/o eventuale RAI), in base alla specifica classe di rischio ed in base alla risposta al primo step terapeutico si potrà decidere se optare per:

  • mantenere target di TSH semi-soppresso (0.1-0.5 uU/ml) per 5 anni per i pazienti con risposta eccellente.
  • mantenere un target di TSH < 0.1 indefinitamente (suggerito per le situazioni di risposta incompleta biochimica o strutturale e/o risposta indeterminata).

Analogamente, in Italia siamo guidati dalla Consensus Statement multi-societaria rilasciata nel 2018, che conferma la necessità di ottenere livelli di TSH soppressi o semi-soppressi in determinate classi di rischio (intermedio/alto ed età < 65 anni)  e mantenerli durante il follow up dei pazienti con risposta biochimica incompleta/indeterminata o risposta strutturale incompleta.

Tuttavia nella pratica clinica è riscontro molto comune, nel contesto di pazienti con storia di carcinoma tiroideo, il proseguimento della terapia soppressiva con LT4 ben al di là delle tempistiche previste sulla base di evidenze scientifiche.

Attività degli ormoni tiroidei sullo scheletro

L’attività degli ormoni tiroidei, in particolare di T3, è fondamentale per il corretto sviluppo scheletrico, per la crescita lineare delle ossa e, durante la vita adulta, per il fisiologico turnover osseo e per il mantenimento della massa ossea. I recettori per l’ormone tiroideo alfa 1 sono dieci volte più espressi nelle ossa rispetto a quelli per beta 1, pertanto il TRα1 è considerato il principale mediatore degli effetti scheletrici degli ormoni tiroidei appena citati.

In particolare l’ormone T3 è in grado di regolare la proliferazione, la differenziazione e la funzione degli osteoblasti direttamente tramite il Trα, ma sembrerebbe capace di regolare anche l’attività degli osteoclasti sia direttamente che tramite signaling mediato dagli stessi osteoblasti.

Oltre al ruolo degli ormoni tiroidei è importante considerare l’effetto dell’ormone tireostimolante (TSH) sulle cellule del sistema osteoarticolare. È noto che condrociti, osteoblasti ed osteoclasti esprimano il recettore per il TSH e questo ha portato all’ipotesi di un effetto diretto di questa tropina ipofisaria sullo scheletro.

È stato evidenziato uno studio in vitro su modello murino, in cui gli autori non solo sono stati in grado di dimostrare l’espressione precoce del recettore per TSH in osteoblasti e osteoclasti di animali wild type, ma anche come la presenza di TSH sia in grado di determinare la riduzione del numero degli osteoclasti maturi, e la riduzione dell’attività degli osteoclasti presenti.

Studi in vivo hanno dimostrato che le ossa di topi trattati con T4 contenevano il 41% di trabecole in meno rispetto alle ossa di topi di controllo. La presenza di TSH nel siero è inversamente proporzionale all’aumento dei marker del turnover osseo il che significa che se il TSH è fortemente presente si avrà una minor velocità di turnover osseo, portando ad un aumento della densità ossea. È stato infatti dimostrato con degli studi clinici che pazienti sottoposti ad una deprivazione di TSH per sei mesi o più, erano maggiormente soggetti al rischio di fratture ossee.

The magazine for bone & joint specialists

Redazione Bonehealth
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The magazine for bone & joint specialists

Il magazine multimediale “The magazine for bone & joint specialists” dedicato all’informazione e all’aggiornamento di medici, ricercatori, farmacologi in tema di metabolismo minerale, osteoporosi e malattie dello scheletro nasce dall’esigenza di evolvere la comunicazione tradizionale e offrire ai lettori nuovi sistemi per la fruizione dei contenuti: arricchito da foto gallery, podcast, video e animazioni dà allo specialista dell’osso un’esperienza immersiva godibile da qualsiasi dispositivo e disponibile in ogni momento.

copertina del primo numero di Bone Health Magazine
Il magazine si integra nella piattaforma editoriale ideata da MakingLife che diventa sempre più – grazie al sito, ai convegni, ai congressi e ora al magazine multimediale – il punto di riferimento in grado di aggiornare e migliorare la conoscenza delle patologie ossee presso medici e operatori sanitari, che sono a loro volta interlocutori insostituibili per i malati, le loro associazioni e le famiglie.

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