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Quanto si sa sull’osteonecrosi dei mascellari legata ai bisfosfonati?

Caterina Lucchini
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Quanto si sa sull’osteonecrosi dei mascellari legata ai bisfosfonati?

L’osteonecrosi dei mascellari legata a terapie che prevedono la somministrazione di bisfosfonati per via orale o intravenosa (medication-related osteonecrosis of jaws, MRONJ) è un evento avverso caratterizzato dall’esposizione delle ossa dovuta a deterioramento della regione maxillofacciale. Sebbene la sua incidenza sia tutto sommato non elevata, i pazienti colpiti da questa condizione soffrono di un peggioramento della qualità della vita piuttosto considerevole.

Uno studio condotto dal gruppo di El-Ma’aita ha permesso di focalizzare l’attenzione sulla reale conoscenza di questa malattia da parte dei pazienti e degli specialisti coinvolti nel team multidisciplinare, svelando come le conoscenze dei partecipanti fossero sorprendentemente alquanto limitate.

Le domande giuste su osteonecrosi e bisfosfonati

Per capire quale fosse il grado di conoscenza sui i temi che ruotano intorno alla MRONJ, il gruppo di ricerca ha stilato un questionario per valutare non soltanto la loro consapevolezza sulla possibilità di sviluppare la malattia ma anche per capire se avessero avuto un appropriato esame odontoiatrico prima di sottoporsi alla terapia con bisfosfonati.

I pazienti che hanno accettato di sottoporsi al questionario sono stati 110, tra cui 84 donne e 26 uomini con un’età compresa tra i 40 e i 78 anni.

Una patologia molto temuta ma che pochi conoscono

L’analisi dei risultati del test ha mostrato come solo il 12,4% (ovvero 15 intervistati) era effettivamente consapevole del rischio di incorrere in una patologia come la MRONJ.

La cosa più sorprendente risiede nel fatto che soltanto 5 di loro (ovvero il 33%) ha ricevuto informazioni dettagliate dal proprio medico curante. La restante parte, infatti, ha affermato di aver recuperato informazioni per conto proprio (6,7%) o tramite altre fonti di informazione (20%) oppure tramite un colloquio con il proprio dentista (40%).

Da notare come solo 6 pazienti (il 5% degli intervistati) è stato indirizzato verso un esame odontoiatrico prima di iniziare il trattamento con bisfosfonati.

Poca informazione legata ad una bassa cooperazione

Lo studio condotto dal gruppo di El-Ma’aita dimostra quindi come siano poco diffuse le conoscenze sulle conseguenze che possono avere le terapie con bisfosfonati (quali ad esempio l’osteonecrosi del mascellari), con solo una piccola parte degli intervistati che afferma di conoscere la patologia.

Ancora più allarmante è invece la percentuale di quelli che è venuto a conoscenza della malattia tramite un confronto con lo specialista (circa un terzo degli intervistati) che denota non solo una scarsa qualità del rapporto medico-paziente ma anche una migliore preparazione del dentista per quanto riguarda questo ambito.

Da studi precedenti emerge infatti che in molti Paesi, la maggior parte dei medici non è consapevole del rischio di MRONJ a cui va incontro il paziente quando viene sottoposto a bisfosfonati (siano essi orali o intravenosi) ed è stato dimostrato come la mancata informazione dei pazienti derivi in realtà da una mancata informazione del medico in prima istanza.

Alla luce di questi dati, appare dunque chiaro come sia ancora più importate porre l’accento sulla cooperazione tra le varie figure del team multidisciplinare (specialista e dentista in primo luogo) per migliorare il risultato del percorso terapeutico del paziente in cura, indirizzandolo verso un trattamento preventivo del cavo orale che riduca o annulli del tutto il rischio di incorrere in malattie come la MRONJ, che spesso impattano pesantemente sulla qualità della vita quando sono in cura con bisfosfonati.

Fonte: El-Ma’aita A, Da’as N, Al-Hattab M, Hassona Y, Al-Rabab’ah M, Al-Kayed MA. Awareness of the risk of developing medication-related osteonecrosis of the jaw among bisphosphonate users. J Int Med Res. 2020 Sep;48(9):300060520955066. doi: 10.1177/0300060520955066. PMID: 32924697; PMCID: PMC7493245.

 

Celiachia e osteoporosi

Caterina Lucchini
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Celiachia e osteoporosi

Un gruppo di ricercatori guidato da D.R. Duerksen ha condotto uno studio che ha messo in luce la correlazione tra l’incidenza di fratture per osteoporosi e la presenza di una malattia debilitante come la celiachia, cercando di capire allo stesso tempo se tale rischio potesse essere previsto dalla metodica FRAX.

La celiachia è una malattia che coinvolge il tratto intestinale, inducendo una risposta infiammatoria molto grave che nel tempo porta all’insorgenza di malassorbimento. In questo contesto, molti nutrienti fondamentali per la salute dell’osso, come la vitamina D e il calcio, possono venire a mancare e compromettere l’omeostasi ossea.

Uno studio statistico sulla popolazione canadese

Nel corso dello studio, che ha esaminato i dati di persone la cui età fosse di almeno 40 anni e che fossero stati registrati all’interno del Manitoba Bone Mineral Density Database, sono stati seguiti 693 pazienti positivi allo screening per la celiachia per circa 7 anni e sono stati poi confrontati con i dati ricavati dalla popolazione generale (quasi settantamila individui non celiaci).

Su entrambi i gruppi è stata applicata la metodica FRAX per calcolare il rischio di frattura dell’anca, che si è rivelata essere molto utile per prevedere l’incidenza dell’evento fratturativo.

Il rischio di frattura per osteoporosi è aumentato nei pazienti celiaci

Nel corso dell’analisi statistica dei dati calcolati tramite l’algoritmo FRAX, la presenza della celiachia è stata associata ad un aumentato rischio di subire un evento fratturativo (1,11–1,86 con HR a 1,43, IC 95%).

L’individuazione di questi dati risulta essere molto importante nella pratica clinica. Le ultime linee guide nel campo dell’osteoporosi suggeriscono di utilizzare il punteggio FRAX per stimare il rischio di frattura nei pazienti affetti da fragilità ossea mediante l’integrazione di diversi criteri, tra i quali non viene però ancora considerata la celiachia.

Un nuovo criterio per la FRAX

Alla luce di questo studio, uno dei primi nel suo genere, è evidente come l’inclusione della celiachia nella metodica FRAX, insieme anche ad altri fattori (quali ad esempio il BMD), risulterebbe essere un passo avanti molto importante nella prevenzione delle fratture di tipo osteoporotico.

La sua integrazione permetterebbe infatti di effettuare una stratificazione dei pazienti molto più accurata e, di conseguenza, aumenterebbe in maniera considerevole la già acclarata utilità di questo utile strumento diagnostico.

Fonte: Duerksen DR, Lix LM, Johansson H, McCloskey EV, Harvey NC, Kanis JA, Leslie WD. Fracture risk assessment in celiac disease: a registry-based cohort study. Osteoporos Int. 2021 Jan;32(1):93-99. doi: 10.1007/s00198-020-05579-7. Epub 2020 Aug 3. PMID: 32748311.

La salute dell’osso e l’equilibrio tra modeling e remodeling

Caterina Lucchini
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La salute dell’osso e l’equilibrio tra modeling e remodeling

La fisiologia del modeling e del remodeling osseo, per via della sua complessità e per l’importanza che ricopre nel metabolismo osseo, è una tematica che ancora oggi viene studiata e approfondita da molti centri di ricerca sparsi nel mondo.

Alessandro Rubinacci, medico del dipartimento di ortopedia del San Raffaele di Milano, nel suo intervento avvenuto durante il convegno organizzato da BoneHealth ha evidenziato in maniera molto dettagliata le funzioni degli osteoblasti e degli osteoclasti, illustrando nuovi e interessanti spunti di riflessione sui ruoli ricoperti da questi e altri protagonisti del turnover osseo.

Le differenze tra il modeling e il remodeling

Modeling e remodeling osseo si differenziano non solo nei meccanismi molecolari ma anche nelle funzioni che ricoprono. Mentre il modeling ha come obiettivo quello di adattare la struttura delle ossa alle sollecitazioni meccaniche indotte dall’età e dalla crescita dell’organismo, il remodeling permette di sostituire il tessuto osseo danneggiato o invecchiato con uno nuovo, senza che venga cambiata la superfice interessata.

Alla base del modeling osseo abbiamo un processo definito “drift”, il quale permette di ripristinare la forma delle ossa grazie a un “movimento” dell’osso stesso, anche quando sono state sollecitate da una forza importante. Il meccanismo di remodeling, al contrario, necessita della formazione di una struttura, chiamata “cutting cone”, nella quale diversi tipi cellulari devono attivare determinati meccanismi molecolari in un tempo e uno spazio ben determinato.

Molte sono le differenze che distinguono il modeling dal remodeling (ad esempio il sito di azione e la tipologia della superfice interessata) ma la più importante riguarda l’attività che contraddistingue i due processi. Infatti, mentre il modeling è definito come un processo continuo e diminuisce nel corso della vita (tranne che in determinate circostanze, come ad esempio in caso di fratture) il remodeling è un processo sporadico e asincronico.

Remodeling: tra coupling e balance

Quando si parla di remodeling osseo è importante fare riferimento a due meccanismi fondamentali del processo. Il primo è il “coupling”, nel quale i prodotti del riassorbimento, insieme agli osteoclasti e ad altre cellule, possono influenzare il reclutamento degli osteoblasti e favorire la loro maturazione (formando così nuovo tessuto osseo).

L’altro meccanismo è il “balance”, termine con il quale ci si riferisce alla quantità di tessuto riassorbito e sintetizzato nel sito interessato. Questo “bilancio” può essere neutrale (nessuna perdita di tessuto osseo) oppure negativa, poiché è avvenuta una perdita di tessuto osseo dovuta all’azione degli osteoclasti coinvolti nel processo.

Alla luce di quanto detto, è bene ricordare che il rimodellamento non deve essere confuso con il turnover. Il primo rappresenta un processo nel quale osteoclasti e osteoblasti lavorano in simultanea sulla medesima superficie ossea, il secondo è invece l’evento derivato dalla quantità di tessuto rimosso o sintetizzato nelle frazioni interessate dal rimodellamento (che determina quindi la perdita o il mantenimento della quantità di osso).

Il regolatore cardine del rimodellamento osseo: l’osteocita

L’osteocita presente nel tessuto osseo ha la capacità di rilasciare una certa quantità di molecole utili alla regolazione del remodeling. Tra questi ritroviamo OPG, il quale possiede una forte affinità per RANKL e impedisce l’attivazione degli osteoclasti, oltre a SOST e DDK1, che permettono l’attivazione del pathway di WNT e garantiscono la maturazione degli osteoblasti.

Recentemente si è visto come il verificarsi di microfratture stimolino segnali diversi che regolano finemente il meccanismo di remodeling. L’apoptosi dell’osteocita dopo microfrattura è una tappa fondamentale in questo processo, in quanto permette il rilascio di ATP che, dopo aver interagito con il recettore P2Y2 presente sugli altri osteociti limitrofi, induce in queste cellule la produzione di RANKL e la conseguente attivazione degli osteoclasti.

Da ricordare come in questo contesto vengono anche prodotti i fattori angiogenici, come VEGF e bFGF, e tutta una serie di molecole che pro-infiammatorie (TNF-α, IL-6 e IL-1) che aumentano ulteriormente la produzione di RANKL e richiamano i monociti. In questo microambiente ricco di RANKL, essi possono differenziarsi in osteoclasti e contribuire alla formazione di una architettura complessa.

Le Bone Remodeling Compartment, un santuario del remodeling

Queste strutture sono composte da osteoclasti e osteoblasti che regolano il riassorbimento e la neoformazione ossea e che oggi sono state definite meglio col nome di Bone Remodeling Compartment (BRC).

In questo ambiente altamente vascolarizzato, contornato dalle Bone Lining Cells (BLCs), osteoclasti e osteoblasti comunicano tra loro (direttamente o indirettamente) per completare la rimozione e la sintesi di nuovo tessuto osseo.

Mentre gli osteoclasti derivano dalla differenziazione dei monociti, gli osteoblasti derivano dai periciti che si trovano nel midollo osseo. Essi possiedono un potenziale osteogenico e possono muoversi verso la sede della frattura e agire da protagonisti nel processo del remodeling.

Un’altra zona di origine degli osteoblasti è rappresentata dalle cellule della calotta (in inglese “canopy”). Queste strutture, costituite da BLCs, se interessate dall’azione degli osteoclasti possono differenziarsi in osteoblasti oppure in cellule di inversione (reversal cells, RvCs) e andare a costituire la superficie di inversione (reversal surface) prima di differenziarsi in osteoblasti se le condizioni lo consentono.

È importante far notare come l’alterazione di queste condizioni possa favorire o impedire la formazione degli osteoblasti, provocando uno squilibrio nel remodeling. Si è visto come l’uso di particolari farmaci (ad esempio l’uso di glucocorticoidi o di alendronato) o specifiche condizioni cliniche (mieloma oppure osteoporosi post menopausa) possano influenzare negativamente le cellule della calotta, impendendo il differenziamento delle BLCs o delle RvCs in osteoblasti.

Anche la matrice extracellulare dell’osso partecipa alla formazione di osteoblasti. È stato infatti dimostrato come le cellule stromali del midollo osseo (bone marrow stromal cells, BMSCs) possano sintetizzare una piccola quantità di TGF-β1 in forma inattiva nella matrice extracellulare. Questo fattore viene poi convertito nella sua forma attiva grazie all’azione della catepsina e delle metalloproteasi degli osteoclasti e indirizzare altre cellule BMSC verso il sito di riassorbimento, dove maturerà in un osteoblasto grazie alla presenza di fattori come IGF-1 e Wnt1.

Il “nuovo” ruolo anabolico dell’osteoclasta

Nel corso degli anni, alcune condizioni patologiche e studi mirati hanno suggerito un ruolo anabolico importante ricoperto dall’osteoclasta, tanto che oggigiorno si parta sempre di più di osteoclasti anabolici.

In effetti, in particolari condizioni, l’osteoclasta possiede la capacità di “impacchettare” le proteine RANK e fare in modo che esse si leghino ai loro ligandi (RANKL) in determinate posizioni sugli osteoblasti, favorendone il potere osteogenico e consentendo la neoformazione ossea. Ulteriori studi sono tuttavia necessari per approfondire e definire meglio questo interessante processo.

 

Fonte: Convegno BoneHealth 6 marzo 2021

Osteoporosi nel paziente oncologico

Caterina Lucchini
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Osteoporosi nel paziente oncologico

Il paziente oncologico, a causa dei trattamenti a cui è sottoposto, è molte volte interessato anche da complicanze dovute all’insorgenza di una spiccata fragilità ossea. Durante il convegno di BoneHealth, il responsabile scientifico Gregorio Guabello, specialista in endocrinologia dell’Unità Operativa di Endocrinologia e Diabetologia dell’Ospedale San Raffaele e medico dell’Unità Operativa di Reumatologia dell’IRCCS Istituto Ortopedico Galeazzi di Milano, ha voluto prendere la parola per focalizzare l’attenzione su questo particolare contesto, il quale sta interessando sempre più pazienti oncologici non metastatici.

Gregorio Guabello
Gregorio Guabello

Osteoporosi nel paziente oncologico: Linee Guida ASCO

Nelle ultime Linee Guida ASCO viene specificato come i pazienti non metastatici abbiano delle problematiche legate all’osteoporosi. È necessario quindi fare attenzione al tipo di cure che vengono somministrate (soprattutto nel caso in cui abbassino i livelli ormonali) in quanto è stato visto come queste accentuino il rischio di insorgenza della patologia.

Dalle analisi fatte in diversi studi, si è notato come i pazienti più a rischio di incorrere in questa complicazione risultino essere:

  • Donne (anche giovani) che si sottopongono ad un trattamento per il carcinoma ovarico
  • Pazienti trattati con farmaci inibitori dell’aromatasi
  • Pazienti che hanno subito un trapianto di midollo osseo
  • Pazienti trattati con farmaci che diminuiscono i livelli di ormoni androgenici
  • Pazienti trattati con agonisti di GnRH

Nel primo e nell’ultimo caso si è visto che la diminuzione del BMD risulta essere particolarmente marcata, fino ad arrivare a più del 7% entro il primo anno dall’inizio della terapia. Questa condizione si verifica per via di un aumento dell’attività degli osteoclasti, dovuta principalmente all’aumento di RANKL legato alla diminuzione degli estrogeni.

I motivi dietro il peggioramento della densità ossea

La chemioterapia ha un effetto tossico sulle cellule ossee, in quanto farmaci come il metotrexato, la doxorubicina e il cisplatino riducono i livelli dei precursori degli osteoblasti nell’organismo, mentre i farmaci steroidei (come il cortisone) solitamente associati alla chemioterapia aumentano i livelli degli osteoclasti. Inoltre, i farmaci alchilanti (ad es. la ciclofosfamide) spesso inducono una diminuzione della funzionalità ovarica, specialmente nelle pazienti con un’età superiore ai 40 anni.

Gli inibitori dell’aromatasi, invece, contribuiscono ad azzerare la quota fisiologica di estrogeni presenti nelle donne post-menopausa, esponendole ad un rischio maggiore di osteoporosi.

I pazienti che devono subire ad un trapianto non soltanto presentano dei fattori di rischio di insorgenza dell’osteoporosi prima di sottoporsi all’operazione (come ad es. l’età avanzata oppure l’ipogonadismo) ma anche successivamente all’intervento sono presenti delle condizioni che facilitano il verificarsi di fratture dovute a fragilità ossea. Tra queste, va ricordato il rigetto del trapianto, l’insufficienza di vitamina D e calcio (che porta a iperparatiroidismo secondario) e disfunzione renale (dovuta a chemioterapia successiva) con conseguente perdita di magnesio e calcio.

Per contrastare la carenza di densità ossea indotta dalla chemioterapia, l’unico farmaco per il quale sono presenti studi che hanno raggiunto tutti gli end-point previsti (ovvero dati sul BMD, sulle fratture e sulla sopravvivenza libera da malattia) è il denosumab, che ha mostrato un miglioramento delle condizioni dei candidati dello studio e un effetto protettivo nei confronti delle fratture. È inoltre l’unico farmaco attualmente indicato in adiuvante per i pazienti con cancro alla prostata.

Come e quando iniziare la terapia antiriassorbitiva?

Nella scelta dell’approccio terapeutico per la terapia antiriassorbitiva è necessario fare sempre riferimento alle linee guida redatte dall’AIOM, dove recentemente è stata inserita una sezione apposita per la prevenzione e la dell’osteoporosi nel paziente oncologico. È da notare tuttavia che risulta essere fonte di confusione l’inserimento di questa sezione nel capitolo dedicato al paziente con metastasi tumorali.

Le raccomandazioni suggerisco di iniziare un trattamento con denosumab o un bisfosfonato orale, il cui dosaggio si rifaccia a quelle normalmente utilizzate nell’osteoporosi post-menopausa indipendentemente dai livelli di BMD. Fondamentale è la tempistica della somministrazione delle cure, che andrebbero applicate da subito, in quanto si è visto che gli effetti collaterali della chemioterapia si manifestano già entro 6 mesi dalla prima somministrazione.

La terapia farmacologica deve andare di pari passo con la chemioterapia, e quindi se il trattamento farmacologico raggiunge anche i 10 anni nella paziente con carcinoma alla mammella, anche il trattamento di prevenzione della fragilità ossea dovrà prevedere un periodo temporale simile.

Tuttavia, quando la terapia oncologica viene sospesa, è necessario fare una valutazione delle condizioni della donna dal punto di vista della massa ossea prima di procedere con l’abbassamento delle dosi dei farmaci antiriassorbitivi.

Le “insidie” della nota 79

La revisione delle linee guida prevista dalla nota 79 ha consentito di iniziare il trattamento di prevenzione nelle pazienti con più di 50 anni con alto rischio di frattura e sotto trattamento oncologico. C’è da dire però che la stessa nota afferma che ciò può essere fatto in quei pazienti con trattamento in corso per il blocco ormonale adiuvante, indicazione che spesso crea confusione.

Nella pratica clinica, afferma il dottor Guabello, si assiste infatti alla presenza di pazienti in premenopausa con carcinoma negativo per i recettori ormonali la cui menopausa viene indotta dal trattamento chemioterapeutico. Questa tipologia di pazienti, nonostante non rientri nella nota 79, deve ricevere da subito un trattamento antiriassorbitivo (con alendronato o zoledronato), in quanto sono a rischio di frattura dovuta a fragilità ossea.

 

Fonte

Convegno BoneHealth 6 marzo 2021

 

Uno sguardo al presente e al futuro delle terapie osteo-metaboliche

Caterina Lucchini
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Uno sguardo al presente e al futuro delle terapie osteo-metaboliche

Il primo congresso di BoneHealth, accolto con un grande successo come dimostrano sia il numero di iscritti (più di 3500) che le personalità coinvolte nel corso dell’evento, ha visto Gherardo Mazziotti dare il suo importante contributo sull’attuale gamma di terapie osteo-metaboliche somministrate ai pazienti affetti da fragilità ossea e sull’importanza di una diagnosi precoce eseguita con i giusti algoritmi clinici.

Terapie osteo-metaboliche: un vasto arsenale a cui attingere

I farmaci anti-osteoporotici sono una classe di farmaci molto importante, che agisce su quella che viene definita come fase cellulare del rimodellamento scheletrico e accoglie due diverse categorie di farmaci:

  • I farmaci anti-riassorbitivi, che agiscono principalmente sugli osteoclasti, andando ad inibirne l’attività
  • I farmaci anabolici, che agiscono sull’osteoblastogenesi e sulla neoformazione ossea

I bisfosfonati, principali farmaci anti-riassorbitivi, possiedono alcune caratteristiche uniche. Sono infatti analoghi del pirofosfato e si legano alla matrice minerale ossea, permettendo al farmaco di rimanere in sede per lungo tempo.

Inoltre, in quanto analoghi del pirofosfato, i bisfosfonati semplici mirano ad accumulare analoghi dell’ATP che sono tossici per gli osteoclasti e ne riducono la popolazione. In modo simile, i bisfosfonati contenenti azoto (come, ad esempio, il zoledronato) agiscono sul pathway molecolare che coinvolge la proteina RAS, innescando l’apoptosi dell’osteoclasta.

Denosumab è invece un anticorpo monoclonale umanizzato appartenente alla classe di farmaci anti-riassorbitivi. È più specifico dei bisfosfonati e agisce a livello molecolare andando ad inibire il ligando di RANK (RANKL), bloccando il processo di osteoclastogenesi.

Da notare che l’azione di questo farmaco è molto rapida e potente rispetto ai bisfosfonati), ma transitoria, rendendolo facilmente gestibile nella pratica clinica. Questa caratteristica è però anche un punto debole, specialmente se confrontato con i bisfosfonati orali, i quali mantengono un effetto protettivo nei confronti delle fratture ossee dovute a diminuzione della densità minerale ossea (bone mineral density, BMD) per molto più tempo rispetto al denosumab (addirittura per anni).

Tra i farmaci anabolici possiamo ricordare il Teriparatide e l’Abaloparatide, due analoghi del paratormone, che stimolano la neoformazione ossea inducendo la proliferazione degli osteoblasti. Anche il Romosozumab, anticorpo monoclonale specifico per la sclerostina prodotto dagli osteociti, contribuisce ad incrementare la formazione di nuovo tessuto osseo, inibendo al contempo il suo riassorbimento.

Le biforcazioni della prevenzione primaria

Nell’approccio terapeutico per il trattamento delle patologie dell’osso come l’osteoporosi le strategie di prevenzione si dividono in una prevenzione primaria e secondaria.

La prevenzione primaria, a sua volta, si divide in un approccio BMD-dipendente (che valuta le variazioni della massa ossea tramite esame DEXA) e BMD-indipendente. L’applicazione di algoritmi sempre più elaborati permette ormai di scegliere la strategia migliore per intraprendere il corretto trattamento terapeutico, sebbene l’entrata in vigore della nota 79 emanata dall’AIFA abbia permesso di semplificare ulteriormente questo momento cruciale.

La nota 79: un faro nella nebbia della diagnosi precoce

La nota 79, infatti, aiuta a discernere quelle che sono i pazienti che potrebbero andare incontro a frattura a causa di un abbassamento della loro BMD (caratterizzati da un T-score pari o inferiore a -4 o un T-score di -3 ma in cui sono presenti altre importanti comorbidità) oppure dipendente da un trattamento farmacologico per via di altre patologie in corso (quando trattati ad esempio con prednisone o sono somministrati farmaci che provocano un blocco ormonale).

La prevenzione secondaria e lo stretto legame tra analisi clinica e radiologica

Nella prevenzione secondaria viene invece valutato il trattamento da intraprendere in base al tipo di frattura a cui è andato incontro il paziente. In questo contesto, è importante tenere a mente che la frattura vertebrale va considerata non soltanto dal punto clinico ma soprattutto da un punto di vista radiologico, poiché predispongono il paziente ad un secondo evento traumatico in maniera molto più marcata anche con un valore di BMD normale.

Quali criteri di selezione del farmaco?

Una volta deciso quale strada terapeutica intraprendere bisogna inevitabilmente scegliere il tipo di farmaco più indicato. La preferenza di un farmaco rispetto ad un altro viene influenzata da molti fattori diversi (costo, aderenza alla terapia, efficacia, sicurezza ecc.). in generale, solo quando la possibilità di una nuova frattura è alto va preso in considerazione il farmaco con il più alto grado di efficacia (il cui costo è solitamente più elevato rispetto alla media).

Il teriparatide, ad esempio, è un tipo di farmaco che andrebbe utilizzato in pazienti affetti da osteoporosi severa. In questi pazienti, infatti, è molto più efficace del bisfosfonato orale e del denosumab nel migliorare il valore di BMD.

Le promesse delle terapie osteo-metaboliche di combinazione

Le terapie osteo-metaboliche di combinazione aprono nuovi scenari terapeutici interessanti. Lo scopo di questa strategia è quello di unire l’effetto inibitori sul riassorbimento all’incremento della neoformazione ossea, la qual cosa è rappresentata perfettamente nella somministrazione di teriparatide e zoledronato nei pazienti affetti da fragilità ossea. Diversi studi, molti dei quali ancora in corso, sembrano suggerire che il valore di BMD possa migliorare enormemente grazie alla sinergia degli effetti benefici dei due farmaci, andando ad aiutare il recupero del paziente affetto da osteoporosi e migliorandone la qualità della vita.

 

Fonte: Congresso BoneHealth 6 marzo 2021

Attori nella regolazione endocrina dell’omeostasi calcio-fosforo

Caterina Lucchini
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Attori nella regolazione endocrina dell’omeostasi calcio-fosforo

Quando si parla di metabolismo osseo è inevitabile fare riferimento al ruolo importantissimo che ricoprono il calcio e il fosforo nel mantenimento di quell’equilibrio che è alla base dell’omeostasi ossea. Sebbene una lieve alterazione dei valori di riferimento possa presentarsi anche in maniera del tutto asintomatica, valori di calcio e di fosforo molto alti o bassi sono accompagnati da sintomi che colpiscono tanto il sistema nervoso quanto quello muscolare.

Cristina Eller-Vanicher, medico dell’UOC di Endocrinologia della Fondazione IRCCS Ca’ Granda, nel corso dell’intervento che ha dato il via al convegno organizzato da BoneHealth ha illustrato come le concentrazioni di calcio e di fosforo siano fondamentali nella regolazione del metabolismo osseo, chiarendo come non sia più possibile parlare di una dicotomia tra calcio e fosforo ma che è sempre più chiaro come anche FGF23 sia da considerare attore fondamentale nel mantenimento dell’armonia generale dell’osso.

Le fondamenta della regolazione del calcio: il PTH

Il calcio è un elemento i cui livelli sierici sono finemente regolati, tanto che all’interno del nostro organismo è presente a livello renale un recettore apposito (CaSR) che ha il ruolo di sensore e che permette di avvertire immediatamente un abbassamento o un innalzamento di questi valori.

Questo sensore permette di regolare l’azione dell’ormone paratiroideo (PTH) che ha il compito di abbassare o aumentare i livelli circolanti di calcio qualora questi si allontanino da quelli usuali.

In caso di abbassamento della calcemia, infatti, il PTH stimola il riassorbimento di calcio a livello tubulare e intestinale (quest’ultimo possibile tramite la stimolazione della 1-α-idrossilasi) regolando allo stesso tempo quello del fosforo. A livello scheletrico, si è visto come invece l’azione del PTH permetta il rilascio di RANKL da parte degli osteoblasti, cosa che favorisce la maturazione degli osteoclasti e stimola la loro azione nel fenomeno del remodeling osseo.

È interessante notare come l’effetto del PTH sul remodeling osseo cambi nel momento in cui la sua somministrazione sia effettuata in maniera controllata. In questo caso, infatti, è stato riscontrato un effetto di tipo inibitorio sul remodeling, in favore invece di un aumento del numero degli osteoblasti e un rafforzamento del tessuto osseo dei pazienti.

La vitamina D come link tra l’omeostasi del calcio e del fosforo

La vitamina D ricopre anch’essa un ruolo molto importante nell’omeostasi ossea. Essa viene trasformata in calcitriolo a livello renale e presenta tutte le funzioni e le caratteristiche tipiche di un qualsiasi altro ormone. Diversi studi hanno dimostrato come ad una diminuzione dei livelli di calcemia e di quelli di fosforo, si assiste contestualmente ad un forte innalzamento dei livelli di calcitriolo.

La funzione del calcitriolo dipende dall’organo nel quale svolge la sua funzione. A livello intestinale assistiamo ad un aumento di TRPV6 e PMCA, che portano ad un aumento dell’assorbimento di calcio, oltre ad un incremento dei livelli di Pit-2, associata ad un maggiore assorbimento di fosforo.

Nel rene, sede della sua sintesi, il calcitriolo ha la funzione di stimolare una serie di geni coinvolti nell’aumento del riassorbimento sia di fosforo che di calcio. A livello delle paratiroidi ha invece il compito di diminuire le concentrazioni di PTH e di aumentare l’espressione del sensore del calcio.

FGF23, attore protagonista della regolazione del fosforo

Mentre è chiaro come esista un sensore specifico per il calcio e per la rilevazione delle sue concentrazioni, ad oggi non è del tutto chiaro se esista un suo analogo per i livelli circolanti di fosforo, sebbene si pensi che le proteine Pit-1 e Pit-2 possano ricoprire un ruolo molto simile.

Queste due proteine, in risposta ad un legame con il fosfato, permettono il rilascio di FGF23, il quale a sua volta ricopre un ruolo importantissimo nella regolazione del fosforo.

FGF23 ha rivoluzionato il concetto di regolazione del metabolismo fosfo-calcico

FGF23 è infatti un membro della famiglia dei fattori di crescita dei fibroblasti ed è un ormone sintetizzato tanto dagli osteoblasti quanto dagli osteociti. È caratterizzato dalla presenza di un sito di clivaggio nella parte C-terminale che permette la sua inattivazione e possiede sia un recettore specifico a livello renale (FGFR) che un co-recettore, chiamato αKlotho.

Quando i livelli di fosforo diventano troppi elevati, FGF23 si lega al suo recettore e co-recettore a livello renale, stimolando l’attivazione dei trasportatori del sodio e del fosforo e innescando l’escrezione di fosforo tramite le urine. Altro ruolo importante è quello regolatorio nei confronti dell’1-α-idrossilasi, che interrompe la produzione di calcitriolo (bloccando così l’assorbimento intestinale di fosforo).

Quest’ultima funzione di FGF23 viene controbilanciata dal PTH, che permette invece di stimolare la funzione dell’1-α-idrossilasi. Tuttavia, la funzione del PTH nella regolazione del metabolismo del calcio non si ferma qui. Si è visto infatti che il PTH può lavorare di concerto con FGF23 per stimolare l’aumento della fosfaturia e, allo stesso tempo, aumentare le concentrazioni dello stesso FGF23 inducendone la secrezione a livello dello scheletro.

È importate ricordare come il co-recettore di FGFR, αKlotho, presenti anche una forma circolante che contribuisce ad aumentare l’effetto fosfaturico di FGF23 e sia caratterizzato da alcune proprietà anti-aging.

Nel caso invece di ipofosforemia, si assiste all’attivazione dell’1-α-idrossilasi la quale, tramite l’aumento dei livelli di calcitriolo, aiuta non soltanto il riassorbimento di fosforo a livello renale, ma contribuisce a stimolare anche il suo assorbimento a livello intestinale, controbilanciando lo scompenso a cui l’organismo era andato incontro.

Gli strumenti da considerare nella pratica clinica

Nella pratica clinica, è importante ricordare come spesso nei pazienti affetti da anemia si assista alla presenza di forti aumenti di FGF23.

Questo innalzamento dei livelli di FGF23 si accompagna ad un rapido clivaggio dell’ormone che lo rende inattivo, cosa che potrebbe comportare uno sbilanciamento dei livelli fosforo con conseguenze molto gravi per il paziente in cura. Una soluzione è rappresentata dalla somministrazione di ferro (come il ferrocarbossimaltosio, FCM) che permetto di prevenire il clivaggio di FGF23, preservandone la funzionalità.

Altro importante strumento per valutare lo stato del metabolismo del calcio e del fosforo è quello del rapporto tra il riassorbimento tubulare del fosforo (TmP) e la filtrazione glomerulare (GFR). Il valore ottenuto da questo rapporto è particolarmente indicativo, in quanto permette di identificare la concentrazione di fosfato al di sotto della quale l’organismo inizia a riassorbire tutto il fosfato presente, molto utile per valutare la presenza di una ipofosfatemia significativa a livello sistemico.

 

Fonte: Convegno BoneHealth 6 marzo 2021

Frattura di femore il punto di vista dell’ortopedico

Caterina Lucchini
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Frattura di femore il punto di vista dell’ortopedico

L’osteoporosi è una patologia molto importante ma che spesso dal punto di vista ortopedico è silente, in quanto la sua manifestazione si concretizza solo con l’insorgenza di fratture. Tra queste, le più importanti sono quelle vertebrali, del collo del femore e dell’avambraccio distale.

Federico Valli, specialista in Ortopedia e Traumatologia, nel corso della seconda sessione del convegno di BoneHealth del 6 marzo scorso, ha illustrato e approfondito le complicanze dovute alle fratture che coinvolgono il collo del femore (specialmente quelle sottocapitate e pertrocanterica), chiarendo come in questi contesti l’approccio chirurgico debba necessariamente tenere conto di molte variabili (sia modificabili che non modificabili) e di come sia importate la collaborazione tra le varie figure che compongono il team multidisciplinare nel momento della prevenzione pre- e post-operatoria.

Le insidie delle fratture di femore sottocapitate

Le fratture sottocapitate sono le fratture più comuni nell’anziano affetto da osteoporosi (soprattutto dopo gli ottant’anni). La ragione di questa prevalenza va ricercata in una serie di fattori diversi, che vanno dall’equilibrio precario che è tipico dell’anziano fino alla presenza di altre comorbidità e una ridotta vascolarizzazione rispetto ai pazienti più giovani.

Specialmente per via della compromissione del microcircolo e della fragilità ossea, molte volte l’intervento chirurgico per la risoluzione della frattura non è la strategia migliore da adottare. È stato riportato in alcuni recenti studi come, dopo un intervento chirurgico, l’incidenza di pseudoartrosi e necrosi avascolare (AVN) aumenti rispettivamente del 38% e del 27%.

Appare dunque chiaro come l’obiettivo della chirurgia sia non solo quello della fissazione stabile della protesi ma anche quello della conservazione dell’integrità vascolare.

La scelta del trattamento oscilla dunque tra l’utilizzo di una fissazione interna (mediante viti di diverse tipologie) o di una protesi. È preferibile utilizzare la fissazione interna quando si ha in cura un paziente giovane (sotto i 65 anni) che ha subito un forte trauma, mentre nei pazienti anziani (soprattutto sopra i 75 anni di età), a causa della loro fragilità sia a livello sistemico che osseo, è consigliato sottoporli al minor numero di interventi possibili andando quindi ad innestare una protesi che risolva il trauma subito.

Gli approcci corretti in caso di frattura pertrocanterica

La famiglia delle fratture pertrocanteriche è molto più complicata da gestire, in quanto ha un’incidenza di sanguinamento più alta rispetto a quella sottocapitate. Proprio per questa ragione, per questo genere di fratture è consentito in rare occasioni procedere con un approccio di tipo conservativo, al posto di quello di tipo interventista.

Per queste fratture, le raccomandazioni emanate dal Ministero della Salute indicano la necessità di intervento chirurgico entro le 48 dall’evento traumatico. Appare dunque importate poter caratterizzare velocemente e in maniera efficace l’evento fratturativo non solo dal punto di vista radiografico ma anche clinico, valutando la presenza di eventuali altre comorbidità.

La classificazione della frattura di femore pertrocanterica è un altro elemento importante da tenere in considerazione. A seconda del tipo di frattura, infatti, è possibile prevedere la facilità (e di conseguenza il successo) dell’intervento chirurgico.

Fratture pertrocanteriche semplici sono facilmente gestibili mediante l’innesto di sostegni, ma la situazione diventa via via più complessa quando ci troviamo di fronte a fratture pertrocanteriche multiframmentate o intertrocanteriche (quest’ultime sono le più difficili da gestire dal punto di vista ortopedico).

All’interno di questo scenario esistono delle variabili che non sono modificabili (ad es. la qualità dell’osso del paziente e la rima della frattura) e altre modificabili sulle quali possiamo intervenire, come la scelta dell’impianto, il suo posizionamento e soprattutto la riduzione.

Quest’ultimo elemento rappresenta la chiave di volta che permette di riequilibrare le forze nel paziente e risolvere con successo l’intervento anche nel lungo periodo. Se la riduzione fallisce, si opta per l’innesto di una protesi cementificata (situazione suggerita anche nella letteratura attuale, specialmente per le donne con più di 75 anni di età).

La prevenzione e la collaborazione alla base di tutto

L’osso osteoporotico non è solo quello fratturato ma anche quello che si può fratturare

Tuttavia, è importante ricordare che la prevenzione delle fratture da fragilità ossea nei soggetti affetti da osteoporosi è fondamentale, poiché questa permette di evitare l’intervento chirurgico partendo dal principio. Bisogna quindi dare importanza tanto all’osso che subito una frattura da fragilità quanto quello sano che può andare incontro a frattura se non opportunamente monitorato.

La cura e il monitoraggio dell’osso nei mesi successivi all’intervento sono cruciali per la salute e la qualità della vita della paziente osteoporotico. La tutela farmacologica dell’osso periprotesico negli ultimi tempi sta sempre più diventando un tema centrale nelle discussioni, come dimostrano anche molte recenti pubblicazioni a riguardo. Per via del rimodellig dell’osso periprotesico, si assiste infatti alla perdita della massa ossea nei primi 6 mesi a partire dal momento dell’intervento, la quale è spesso riconducibile all’inserzione dell’impianto durante l’intervento chirurgico.

È fondamentale quindi prevedere una strategia terapeutica che preservi l’integrità della struttura di questa parte dello scheletro, al fine di evitare un peggioramento delle sue condizioni dovuto alla degradazione della microarchitettura. Tale obiettivo, conclude Federico Valli, è facilmente raggiungibile mediante il lavoro coordinato di diverse figure che coinvolge tanto il chirurgo ortopedico quanto il nutrizionista, il radiologo e le altre personalità importanti del team multidisciplinare.

 

Fonte: Convegno BoneHealth 6 marzo 2021

Terapia anti-riassorbitiva e osteonescrosi dei mascellari

Caterina Lucchini
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Terapia anti-riassorbitiva e osteonescrosi dei mascellari

La patologia dell’osteonecrosi dei mascellari (ONJ) collegata all’uso di farmaci, come ad esempio i bisfosfonati, è una problematica che affligge i pazienti affetti da osteoporosi. Recentemente, anche il trattamento terapeutico con farmaci contro l’angiogenesi come il bevacizumab e il sunitinib sono stati additati come possibili attori che favoriscono la formazione e l’aggravarsi di questa condizione.

Durante il convegno di BoneHealth tenutosi lo scorso 6 marzo Francesco Bertoldo, responsabile U.S. delle Malattie del Metabolismo e Osteoncologia del Dipartimento di Medicina del Policlinico G.B. Rossi di Verona, ha illustrato quale potrebbe essere il nesso tra l’utilizzo di questa classe di farmaci e l’utilizzo dei farmaci anti-riassorbitivi.

Come il bevacizumab influenza il turnover osseo

È stato visto come, in pazienti con carcinoma mammario, la terapia con bevacizumab porti ad una diminuzione del turnover osseo in maniera molto marcata. Studi di recente pubblicazione hanno analizzato a fondo questa problematica, ipotizzando che la ragione alla base di questo evento risieda nel blocco del VEGF, il quale ricopre un ruolo cardine nella neoformazione angiogenica ed è bersaglio di farmaci specifici come il bevacizumab.

Questo fattore è infatti prodotto dagli osteoblasti ed è fondamentale per reclutare i precursori degli osteoclasti dai capillari sinusoidi che circondano l’osso. Alterando questo delicato equilibrio tramite la somministrazione di farmaci anti-angiogenici, si va ad intaccare il turnover osseo, portando così al peggioramento delle ONJ.

Linee Guida SICMF/SIPMO: Cosa fare ma soprattutto cosa non fare

È importante ricordare come le ultime raccomandazioni da parte della SICMF e la SIPMO redatte nel marzo 2020 diano alcune fondamentali indicazioni nella gestione delle ONJ nel paziente osteoporotico. Oltre a suggerire allo specialista una corretta anamnesi dell’igiene orale del paziente per evidenziare un possibile rischio di osteonecrosi, le raccomandazioni pongono l’accento sulla classificazione dei pazienti in base al rischio obiettivo di ONJ.

Secondo questa classificazione, i pazienti con un rischio equiparabile a quello della popolazione generale (R0) sono quei pazienti in terapia da meno di 3 anni con bisfosfonati orali o intravenosi e denosumab, ad esclusione di quelli che hanno subito un trapianto di midollo osseo.

I pazienti più a rischio (Rx) invece, sono quei soggetti che sono in terapia da più di 3 anni o che presentano patologie pregresse come il diabete, una malattia reumatica (ad es. l’artrite reumatoide) o sono in terapia con glucocorticoidi. In questa tipologia di pazienti, al fine di prescrivere un percorso terapeutico che possa proteggerli da un alto rischio di frattura ed evitare allo stesso tempo l’insorgenza di ONJ, possono essere utilizzare i seguenti farmaci:

  • Teriparatide
  • Denosumab
  • Raloxifene
  • Basedoxifene o estrogeni
  • Clodronato
  • Ranelato di stronzio

Per entrambe le categorie di pazienti risulta invece inappropriato effettuare un’estrazione a scopo preventivo dei denti che presentano una totale o parziale inclusione. Allo stesso modo andrebbero evitati interventi di riabilitazione impiantologica in quei pazienti che assumo bisfosfonati o denosumab e l’uso di profilassi antibiotica prima di interventi odontoiatrici non invasivi.

Relativamente alla sospensione della terapia anti-riassorbitiva, le raccomandazioni SICMF/SIPMO suggeriscono di evitare una sospensione indiscriminata del percorso terapeutico in favore di un confronto tra il medico prescrittore e l’odontoiatra, al fine di analizzare sia il rischio fratturativo che quello di esordio di ONJ.

La sospensione andrebbe invece preferita nel caso in cui il paziente debba andare incontro ad un intervento di chirurgia orale piuttosto invasiva, rappresentata non tanto dalle estrazioni singole quanto da quelle multiple.

Non tutte le sospensioni vengono per nuocere: il caso del denosumab

L’ultima parte dell’intervento è stata dedicata alla gestione del paziente per il quale è stato sospeso il trattamento con denosumab. Essendo questo farmaco un anticorpo monoclonale, la sua sospensione porta ad un rapido wash-out della molecola, con conseguente riattivazione del turnover osseo e aumento del rischio di frattura.

L’aumento del turnover osseo può però tornare utile nel caso in cui si cerchi di prevenire l’insorgenza dell’osteonecrosi. È possibile, infatti, sfruttare il tempo tra la sospensione e la successiva ripresa del trattamento farmacologico per ottenere una finestra temporale piuttosto importante (circa 1 mese) nel quale il paziente possiede sia un ridotto rischio di incidenza di ONJ che una protezione da quello fratturativo.

Nel caso in cui si manifesti una ONJ nonostante le terapie di prevenzione, è comunque possibile ricorrere al teriparatide per poter tenere sotto controllo lo sviluppo della patologia. Le ultime linee guida, sia nazionali che internazionali, suggeriscono inoltre che la ripresa con bisfosfonati o denosumab sia raccomandabile con pazienti in cura per eventi di ONJ.

Nota importate è infine quanto riportato in uno studio del 2014, nel quale si è visto come pazienti affetti da mieloma multiplo e trattati clodronato abbiano avuto un rischio minore di incorrere in eventi di ONJ rispetto alla loro controparte trattata con zoledronato.

 

Fonte: Convegno BoneHealth 6 marzo 2021

 

Osteoporosi nelle malattie reumatiche

Caterina Lucchini
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Osteoporosi nelle malattie reumatiche

Le malattie reumatiche sono oggigiorno molto diffuse e spesso vengono trattate tramite la somministrazione di glucocorticoidi per gestire i sintomi della malattia. Questa tipologia di farmaci può avere effetti diretti o indiretti sull’osso, andando a provocare uno squilibrio che purtroppo si traduce in un aumento del rischio di insorgenza di malattia come l’osteoporosi.

In occasione del primo convegno organizzato da BoneHealth sull’approccio integrato alla salute dell’osso, Laura Rotunno, medico dell’Unità Operativa di Reumatologia dell’IRCCS Istituto Ortopedico Galeazzi di Milano, ha illustrato molto chiaramente quale sia il nesso tra questa patologia e l’utilizzo dei glucocorticoidi per il trattamento delle malattie reumatiche.

Gli effetti collaterali dell’uso dei glucocorticoidi

I glucocorticoidi, infatti, possono sia attivare gli osteoclasti, aumentandone la proliferazione e la relativa attività con un aumentato riassorbimento osseo, sia inibire la funzione degli osteoblasti, portando ad un blocco della formazione ossea.

Questi farmaci hanno anche la capacità di favorire l’apoptosi degli osteociti, provocando osteolisi che, aggiungendosi agli effetti precedentemente citati, porta ad una forte diminuzione della densità minerale ossea (bone mineral density, BMD) con conseguente aumento della fragilità dell’osso.

Tra gli effetti indiretti è importante ricordare come i glucocorticoidi possano inibire l’assorbimento di calcio a livello intestinale e il suo riassorbimento a livello renale, aumentando al contempo le concentrazioni di ormone paratiroideo (influenzando l’attività di RANKL e stimolando l’osteoclastogenesi). Anche i livelli degli ormoni sessuali vengono ridotti, peggiorando il quadro generale della densità ossea.

L’effetto negativo dei glucocorticoidi si manifesta nell’osso trabecolare molto precocemente ed è più forte nei primi 6-12 mesi. Si stima che l’incidenza delle relative fratture sia del 30-50% nei primi 5 anni di terapia con questa classe di farmaci, motivo per il quale è necessario dare inizio alla terapia farmacologica di prevenzione il prima possibile (indipendentemente dal valore di densità ossea).

A tal proposito, le linee guida della SIOMMS affermano che tale trattamento di prevenzione andrebbe somministrato soprattutto per pazienti di età superiore ai 50 anni alle quali sono stati prescritti dosi di 5 mg/die di prednisone per una durata di almeno 3 mesi.

Perché l’infiammazione nell’artrite reumatoide porta a fragilità ossea

Analizzando i dati provenienti da diversi studi di recente pubblicazione, si è visto come la prevalenza dell’osteoporosi nei soggetti affetti da artrite reumatoide (AR) si aggiri tra il 30 e il 50% dei casi. Questa percentuale può essere spiegata considerando come in queste determinate circostanze siano presenti fattori sistemici e locali che contribuiscono all’esordio dell’osteoporosi.

Tra i fattori locali possiamo ricordare l’aumentata porosità corticale e trabecolare, che porta ad una maggiore fragilità ossea e ad un maggior rischio di erosione. A livello sistemico, invece, si assiste ad una perdita di massa ossea già prima dell’esordio dell’AR, evento che aumenta il rischio di fratture dovute a fragilità ossea.

A livello molecolare, i principali protagonisti del peggioramento delle condizioni del paziente risultano essere le citochine pro-infiammatorie (come TNF-α, IL-1 e IL-6) e gli autoanticorpi anti-citrullina. Entrambi questi fattori possiedono infatti la capacità di attivare gli osteoclasti e inibire gli osteoblasti (le citochine riescono ad inibire gli osteoblasti tramite l’aumento delle concentrazioni di Dkk-1), oltre a stimolare il rilascio di proteinasi che degradano la superficie ossea.

Sebbene i glucocorticoidi peggiorino la densità ossea aumentando il rischio di frattura, è però importante ricordare che in alcuni recenti studi si è visto come un basso dosaggio di questi farmaci possa addirittura avere un effetto protettivo a livello osseo.

Altri farmaci che sembra abbiano un effetto positivo sulla BMD sono i farmaci antireumatici che cambiano la malattia (disease-modifying antirheumatic drugs, DMARDs) convenzionali, come ad esempio il metotrexato. Anche i DMARDs biologici possiedono una capacità osteoprotettiva, tra i quali ricordiamo:

  • I farmaci anti-TNF
  • I farmaci anti-IL-6 e Abatacept
  • Rituximab (anti-CD20)
  • JAK inibitori

Spondilite anchilosante e TBS: nuove prospettive diagnostiche

La prevalenza dell’osteoporosi e, in generale, dell’osteopenia nei pazienti affetti da una malattia infiammatoria come la spondilite anchilosante (SA) è molto alta. Analizzando alcuni risultati provenienti da diverse pubblicazioni, si stima che più del 50% dei pazienti con SA presenti osteopenia entro 10 anni dalla comparsa della malattia e circa il 16% riceva una diagnosi di osteoporosi nello stesso lasso di tempo.

L’infiammazione generata dalla spondilite anchilosante genera infatti una perdita di massa ossea dovuta non solo agli effetti negativi che colpiscono l’intero organismo, ma anche alla presenza di lesioni localizzate in specifici punti dello scheletro, definite Bone Marrow Edema (BME), che colpiscono solitamente a livello trabecolare.

La diagnosi della perdita di massa ossea nei soggetti con SA è resa difficile dalla formazione di nuovo tessuto osseo, rappresentato dai sindesmofiti tra i corpi vertebrali e l’anchilosi del rachide. Per ovviare a questa problematica è stato proposto un nuovo tool diagnostico, chiamato Trabecular Bone Score (TBS).

Il TBS è un punteggio calcolato da un algoritmo presente nella tecnica diagnostica della DEXA. Calcolando le diverse scale di grigio di ogni singolo pixel dell’immagine acquisita, questo algoritmo rappresenta un indice quantitativo utile a calcolare la compattezza del tessuto osseo analizzato.

Tra le terapie attualmente in uso per prevenire il danno alla BMD nei pazienti con SA ricordiamo i farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), gli anti-TNF e il neridronato.

La mancanza di luce solare nel Lupus Eritematoso Sistemico e il suo contraccolpo sulle ossa

All’interno del quadro clinico del Lupus Eritematoso Sistemico (LES) ad oggi risulta ancora sottostimato il rischio di frattura legato alla fragilità ossea, sebbene questo rischio sia di circa 2-3 volte superiore a quello che si riscontra in pazienti sani.

Anche in questa patologia, lo stato infiammatorio di questi pazienti (dovuto all’azione di TNF-α, IL-1, IL-6 e IL-17) porta all’aumento dell’attività degli osteoclasti, bloccando invece quella degli osteoblasti. Inoltre, sono stati riscontrati anticorpi contro le proteine carbamilate che, al pari degli ACPA, portano alla perdita della massa ossea.

È importante tenere a mente che ai pazienti affetti da LES viene spesso consigliato di evitare l’esposizione alla luce solare intesa. Sebbene questo aiuti nella gestione della malattia, ciò porta anche ad una diminuzione dei livelli di vitamina D circolante, la qual cosa viene aggravata anche dalla nefrite lupica.

Da tenere a mente che alcuni farmaci usati normalmente nella pratica clinica per la gestione di questa patologia possono essere la causa di una diminuzione della BMD. Tra questi ricordiamo, oltre ai glucocorticoidi, anche la ciclofosfamide, per la quale recenti studi hanno comprovato il legame tra questo farmaco e un’insufficienza ovarica alla base dell’aumentato rischio di fratture.

 

Fonte: Convegno BoneHealth 6 marzo 2021

Diabete e rischio di frattura ossea

Caterina Lucchini
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Diabete e rischio di frattura ossea

L’osteopatia, intesa come diminuzione della densità minerale ossea (bone mineral denisty, BMD) che comporta un elevato rischio di frattura, dovrebbe essere presa maggiormente in considerazione da parte dei clinici, fino ad includere l’osso come organo bersaglio della patologia. Il convegno di BoneHealth organizzato il 6 marzo è stato un evento importate proprio per approfondire il collegamento tra la fragilità ossea e le altre comorbidità, tra cui il diabete mellito.

Anche l’osso è un bersaglio della patologia del diabete

Maurizio Rondinelli dell’Unità di Diabetologia, Endocrinologia e Malattie Metaboliche del Centro Cardiologico Monzino IRCCS di Milano ha permesso di mettere in luce le difficoltà nella gestione di questo tipo di pazienti e contribuito a definire una corretta procedura diagnostica.

Si è visto infatti come il rischio di frattura ossea aumenta nei pazienti diabetici di tipo 2 in entrambi i sessi (si stima un rischio maggiore del 28% negli uomini e 57% nelle donne). In generale, nei pazienti con diabete mellito di tipo 1 (DMT1) il rischio relativo di frattura ossea aumenta di 6 volte rispetto alla popolazione generale e di circa 2 volte per quanto riguarda i pazienti con diabete mellito di tipo 2 (DMT2).

Il paradosso del diabete

Recenti studi mostrano inoltre come nei pazienti con DMT1 si manifesta un abbassamento della BMD che aumenta il rischio di frattura, mentre nei pazienti con DMT2 la BMD risulta essere leggermente aumentata. Nonostante ciò, i pazienti con DMT2 hanno presentano un rischio maggiore di frattura, dovuto ad una peggiore qualità della densità ossea (ad es. nella microarchitettura) prodotta probabilmente dalla sindrome metabolica innescata dall’insulino-resistenza.

Altre cause potrebbero invece derivare da una prolungata infiammazione tipica del diabete sia di tipo 1 che di tipo 2, un’alterazione del rimodellamento osseo e un aumento dell’escrezione di fosforo e calcio con le urine (spesso presente nei pazienti diabetici).

L’abc dei fattori di rischio di frattura ossea nel diabete

Nel corso dell’intervento sono state riassunte quelli che sono i fattori di rischio che espongono i pazienti diabetici ad un maggior rischio di frattura. Tra queste ricordiamo:

  • Età (age): nei pazienti con DMT1 l’età non rappresenta un fattore protettivo nei confronti delle fratture (nemmeno nei bambini). Nei pazienti con DMT2 il rischio aumenta nelle persone più giovani (soprattutto per quanto riguarda le fratture dell’anca).
  • BMD: Questo valore sottostima il reale rischio di frattura di un paziente con DMT1 o DMT2. Tuttavia, a parità di T-score ed età, un paziente con DMT2 ha un rischio maggiore di subire una frattura rispetto a quello di un paziente sano.
  • Complicazioni: La neuropatia periferica, la retinopatia diabetica e la funzionalità renale alterata sono tra le principali cause di aumentato rischio di cadute e fratture sia nei pazienti DMT1 che DMT2.
  • Durata: La durata della terapia è associata ad un maggior rischio da parte del paziente di incorrere in una frattura. Anche il numero di farmaci a cui è sottoposto influisce sul rischio (per via dell’interazione tra di essi) e si è visto come alcuni farmaci ipoglicemizzanti sono associati ad una diminuzione della massa ossea, che può portare ad una frattura da caduta.
  • Fratture: La presenza di fratture pregresse nel paziente con DMT2 aumenta del 450% il rischio di una frattura dell’anca e del 390% quello per le fratture maggiori.
  • Glicemia: I pazienti con DMT1 e valori di HbA1C > 8% hanno una probabilità di circa 1,4 volte più alta di subire una frattura non vertebrale rispetto a quelli che hanno un maggiore controllo sui livelli glicemici (con valori di HbA1C < 7%). La correlazione tra glicemia e fratture nei pazienti con DMT2 è invece ancora oggetto di dibattito.

Quali sono le attuali raccomandazioni da tener presente?

In generale, le raccomandazioni provenienti dalle più importanti società di diabetologia suggeriscono un controllo dei fattori di rischio di fratture osteoporotiche insieme a quelli specifici del diabete durante ogni visita specialistica (indipendentemente dal tipo di diabete).

Per il DMT1 l’esame densitometrico DXA rimane il gold standard e andrebbe eseguito in tutti i pazienti sopra i 50 anni di età (anche prima, se ci sono fattori di rischio specifici o celiachia) insieme all’esame morfometrico vertebrale.

Per quanto riguarda invece i pazienti con DMT2 va valutata la BMD nei pazienti con più di 50 anni ed eseguito un esame FRAX® (considerando l’alternativa per l’artrite reumatoide) insieme al TBS (trabecular bone score), oltre all’esame morfometrico vertebrale.

Il trattamento dell’osteoporosi nel paziente diabetico: tra sinergie e interferenze

Oltre ad uno stile di vita sano, caratterizzato da una dieta equilibrata studiata ad hoc per i pazienti diabetici e un’attività fisica quotidiana, l’insulina risulta avere una forte azione anabolica sull’osso nei pazienti con DMT1. Sembra infatti che tramite questo trattamento sia possibile ridurre il riassorbimento osseo e aumentare al contempo la BMD. Lo stesso discorso vale anche per la metformina.

Anche gli analoghi del GLP-1, come il liraglutide, sembrano riuscire a contrastare il declino del BMD indotto dal calo ponderale, aiutando a mantenere una buona massa ossea.

Le sulfoniluree sembrano invece provocare un aumento del rischio di fratture nei pazienti diabetici, come anche nel caso di trattamenti del diabete con tiazolinedioni (che inibiscono l’osteoblastogenesi attivando PPARγ). Per quanto riguarda invece gli SGLT-2 inibitori sono necessari ulteriori studi per comprenderne a fondo l’effetto sull’osso nei pazienti con diabete.

Sembrerebbe invece che denosumab abbia la capacità non solo di ridurre i livelli circolanti della proteina DPP4 ma di aumentare allo stesso tempo anche quelli di GLP-1, aiutando a regolare i livelli glicemici dei pazienti trattati. Risultati incoraggianti per i pazienti diabetici si sono avuti anche con il teriparatide.

 

Fonte: Convegno BoneHealth 6 marzo 2021

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