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Dalla SONK al BME: nuove strategie terapeutiche. La stimolazione biofisica

Jolanda Serena Pisano e Caterina Lucchini
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Dalla SONK al BME: nuove strategie terapeutiche. La stimolazione biofisica

La stimolazione biofisica (da non confondersi con la magnetoterapia) sta emergendo come terapia efficace contro l’edema osseo, poiché ne favorisce il riassorbimento e riduce lo stato infiammatorio delle articolazioni. In occasione del convegno di BoneHealth “Edema osseo del ginocchio: strategie terapeutiche”, tenutosi il 22 gennaio 2022, ne ha parlato il dottor Giulio Maria Marcheggiani Muccioli, Ortopedico nell’ambito di Traumatologia dello Sport e di Chirurgia Articolare ricostruttiva e protesica (di ginocchio, anca e spalla), che attualmente svolge le sue attività di chirurgo e di ricerca presso l’Istituto Ortopedico Rizzoli (Bologna).

La stimolazione biofisica

La stimolazione biofisica (o PEMF, da Pulsed ElectroMagnetic Fields therapy) consiste nello sfruttare un campo elettromagnetico che possiede determinate caratteristiche per una specifica quantità di tempo per ottenere effetti clinici in vivo, con efficacia a livello osseo e di infiammazione articolare:

  • intensità di 1,5 mT (milliTesla);
  • frequenza di 75 Hz;
  • forma d’onda di tipo quadrato;
  • applicazione per minimo 4 ore al giorno.

I protocolli di trattamento prevedono un uso della stimolazione biofisica fino a guarigione, per circa:

  • 30-45 giorni per l’edema osseo;
  • 45-60 giorni per l’algodistrofia;
  • 60-90 giorni per l’osteonecrosi.

È l’ampiezza dell’onda che determina il tipo di effetto biofisico. È come se io volessi colpire qualcosa che ha una determinata dimensione: devo utilizzare un proiettile che ha la stessa dimensione.

Meccanismi d’azione della stimolazione biofisica

Studi sia in vitro sia in vivo hanno dimostrato che la stimolazione biofisica comporta:

  • l’attivazione dell’attività osteogenetica e l’inibizione dell’osteoclastogenesi, per mezzo delle BMP (Proteine Morfogenetiche Ossee). Quindi, sul lungo termine agisce sull’edema osseo subcondrale, favorendone il riassorbimento, e sull’osteopenia e l’osteoporosi localizzata, grazie all’effetto anabolico sugli osteoblasti e la riduzione dell’attività osteoclastica.
  • Il controllo del processo infiammatorio a livello articolare. Infatti, questo trattamento stimola i recettori A2A a produrre una cascata di citochine che portano alla riduzione di molecole proinfiammatorie a livello dell’articolazione. Per queste ragioni è efficace sul breve termine per il controllo dell’infiammazione e la riduzione di gonfiore e dolore.

Indicazioni ed efficacia della PEMF: trattamenti conservativi

L’efficacia della stimolazione biofisica è stata indagata in primo luogo nel trattamento conservativo nell’osteonecrosi della testa del femore. Negli stadi I e II dell’osteonecrosi dell’anca, questa terapia in 6 mesi per 8 ore al giorno (data la profondità della parte coinvolta) ha interrotto la progressione della patologia in circa il 90% dei casi. Dopo il follow-up di 26 mesi, il gruppo di ricerca ha rilevato che l’88% dei pazienti non aveva dolore né necessità di una protesi d’anca.

A livello della SONK (osteonecrosi spontanea del ginocchio, anche se questa dicitura risulta ormai inappropriata), una ricerca del 2013 ha esaminato l’efficacia della PEMF negli stadi iniziali (I e II di Koshino). Applicando la terapia per 4 ore al giorno per 90 giorni, a 24 mesi di follow-up l’86% dei pazienti non necessitava di protesi di ginocchio e il 75% risultava avere una completa risoluzione del dolore. In effetti, a 6 mesi dal termine del trattamento i pazienti avevano una riduzione statisticamente significativa della gravità dell’osteonecrosi del ginocchio (valutata tramite score WORMS, importante nella diagnosi e il monitoraggio dei pazienti perché consente di prevedere se il paziente necessiterà di protesi). È importante, però, calare la terapia in base alla gravità della patologia: oltre lo stadio III di Koshino, invece, è necessario togliere il carico e procedere con terapia con camera iperbarica.

Stimolazione biofisica nell’edema midollare osseo

Gli studi su PEMF ed edema midollare osseo sono essenzialmente preliminari o case report; si sono focalizzati a livello della caviglia e del piede, del polso e della mano. In effetti, una monografia della SICM (Società Italiana di Chirurgia della Mano) e le linee guida della Regione Toscana indicano la stimolazione biofisica come trattamento conservativo di prima linea per ridurre gonfiore, dolore e osteoporosi localizzata in caso di CRPS dopo chirurgia della mano.

Uno studio in corso riguarda l’uso di questa terapia per ridurre sintomatologia dolorosa e recuperare nel postoperatorio nei pazienti con lesione e ricostruzione di crociato anteriore che presentavano edema midollare dell’osso di grande entità.

Stimolazione biofisica in post-chirurgia

Quasi il 20% dei pazienti riporta dolori persistenti a oltre un anno dall’operazione di protesi totale del ginocchio. Il controllo dell’infiammazione postoperatoria porta a una riduzione di questo problema e migliora il recupero funzionale del ginocchio e la funzionalità globale dei pazienti. È stato riscontrato in diversi studi, come quello di Moretti e colleghi del 2012, che una terapia con campi elettromagnetici pulsati comporta miglioramenti importanti a 1 anno di follow-up.

E’ una stimolazione che funziona come un farmaco. Come esiste la farmacodinamica, esiste anche la fisicodinamica.

Conclusioni

La stimolazione biofisica è una metodica che nel post-chirurgico è utile per trattare infiammazioni ed edemi postoperatori, grazie al suo effetto antinfiammatorio nel breve termine. L’uso della PEMF come metodica conservativa cardine nel trattamento di edema osseo e osteonecrosi nei primi stadi deriva, invece, dagli effetti a lungo termine positivi sull’osteogenesi e quelli condroprotettivi sulla cartilagine articolare.

Fonte: convegno BoneHealth 22 gennaio 2022

 

L’applicazione dei prodotti ortobiologici nell’edema osseo

Jolanda Serena Pisano e Caterina Lucchini
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L’applicazione dei prodotti ortobiologici nell’edema osseo

Studi recenti hanno avanzato la possibilità che i prodotti ortobiologici potrebbero ripristinare l’omeostasi articolare, prevenendo la degenerazione dell’artrosi. Laura Mangiavini, Ortopedico presso l’Équipe Universitaria di Ortopedia Rigenerativa e Ricostruttiva all’IRCCS Istituto Ortopedico Galeazzi e collaboratrice dell’Istituto Clinico San Siro, in occasione del convegno di BoneHealth del gennaio 2022 “Edema osseo del ginocchio: strategie terapeutiche” ha riepilogato la letteratura scientifica che indaga l’applicazione dei prodotti ortobiologici nell’edema osseo.

I prodotti ortobiologici

I prodotti ortobiologici sono trattamenti recenti, poco standardizzabili e con risultati variabili, ma che potrebbero essere promettenti. In particolare, nell’edema osseo possono essere usati in persone con artrosi moderate; in futuro potrebbe essere possibile sfruttare queste terapie in pazienti in stadi iniziali per bloccare la degenerazione. I prodotti ortobiologici si suddividono in derivati piastrinici e terapie cellulari (o prodotti contenenti cellule).

Derivati piastrinici

I derivati piastrinici (come platelet rich plasma, PRP, autologous conditioned plasma, ACP, plasma rich in growth factors, PRGF, e altri) contengono un alto numero di piastrine (fino a 7 volte la normale concentrazione) e di fattori di crescita. Ne esiste un’enorme varietà, dipendente da durata, velocità e tipo di centrifugazione, da volume iniziale e finale del sangue e altri fattori. Ognuno di essi può avere diverse funzioni:

  • Rigenerativa, perché inducono la chemotassi e la proliferazione di cellule staminali, con stimolazione di matrice extracellulare e sostituzione dei tessuti danneggiati;
  • Antinfiammatoria, tramite la stimolazione di citochine antinfiammatorie e il blocco della secrezione di citochine infiammatorie;
  • Angiogenica, poiché favoriscono la neovascolarizzazione nei tessuti fibrotici o danneggiati;
  • Analgesica, laddove inducono una risposta endocannabinoide cellulo-mediata;
  • Antibatterica, riducendo la crescita dei batteri.

Prodotti cellulari

I prodotti contenenti cellule (BMAC, SVF, sospensione amniotica allogenica, grasso micro-frammentato…) contengono cellule staminali mesenchimali, capaci di aderire alla plastica, proliferare esprimendo determinati marker e di dare diversi tipi cellulari; oggi, però, il concetto si è esteso alle mesenchimal signalling cell, cellule chiamate periciti che si legano ai vasi e, una volta attivate, liberano fattori con effetti immunomodulatori e antimicrobici, ripristinando l’omeostasi del microambiente. Quindi, non occorre che la cellula multipotente si differenzi. A oggi, i prodotti cellulari utilizzati derivano da midollo osseo (BMSC) e tessuto adiposo (ASC). Fonti che potranno essere sfruttate e sembrano essere molto promettenti sono cellule da tessuti fetali quali fluido amniotico (AF-MSC) e il cordone ombelicale (WJ-MSC). Altre sedi, come il liquido sinoviale, sono ancora in fase di studio.

I derivati da midollo osseo contengono MSC, cellule staminali emopoietiche (HSC), piastrine e leucociti. Si può sfruttare l’aspirato midollare puro (BMA, da bone marrow aspirate) oppure il suo centrifugato (BMAC, ovvero BMA concentrate, 2-5x o 4-10x) per concentrare i fattori che contiene. Questo facilita l’azione delle MSC perché le piastrine le supportano, in quanto ne promuovono la chemotassi nel sito di lesione e forniscono siti di adesione. Le HSC supportano la vascolarizzazione dando cellule emopoietiche e mantenendo un contatto cellulare con le MSC. Quindi, nelle ossa favoriscono l’osteogenesi.

Relativamente, invece, ai prodotti cellulari derivati da tessuto adiposo adulto (in genere addominale), nella pratica clinica non si usano le MSC purificate, ma quelle all’interno di un microambiente costituito da preadipociti, adipociti, cellule staminali emopoietiche, matrice extracellulare e strutture microvascolari. Si sfruttano il tessuto adiposo microframmentato, ovvero frammentato meccanicamente dopo il prelievo e iniettato mantenendo questo microambiente, o la SVF (stromal vascular fraction), in cui il tessuto adiposo è trattato enzimaticamente o meccanicamente e poi centrifugato. In vitro, la SVF ha le stesse funzioni di omeostasi del tessuto adiposo microframmentato.

Attualmente, si preferisce il prelievo di tessuto adiposo a quella di midollo osseo perché:

  • la procedura è poco invasiva rispetto al prelievo da midollo osseo, anche se la tecnica deve essere appropriata, eseguita da specialisti (poco invasiva per ridurre la componente ematica, bilaterale per una migliore qualità);
  • il tessuto adiposo contiene 50-500 volte più MSC del midollo osseo;
  • la capacità immunomodulatoria dei prodotti cellulari derivati da tessuto adiposo hanno capacità immunomodulatoria superiore;
  • la qualità del tessuto adiposo presenta variabilità (ad esempio il tessuto adiposo delle persone obese è infiammato, inficiando sulle sue capacità rigenerative), ma non dall’età.

Prodotti ortobiologici ed edema osseo

Le infiltrazioni intra-ossee a livello delle bone marrow lesion risultano avere un’azione antinfiammatoria, stimolare il rimodellamento osseo e ripristinare l’omeostasi ossea, ma non sono trattamenti definitivi poiché la patologia di base è degenerativa. Anche se riduce i sintomi, migliorando la qualità della vita della persona, non consente di risolvere il problema. Peraltro, sono ancora pochi gli studi che ne hanno valutato l’efficacia.

Le opzioni terapeutiche per le iniezioni intraossee sono derivati piastrinici e derivati cellulari, ma da una metanalisi pubblicata su Cartilage nel 2021 risulta che i trial clinici che hanno indagato questa terapia sono soltanto 5 (3 sulle iniezioni intraossee di PRP, con varietà di tipi e quantità di derivati piastrinici; 2 su quelle di BMAC e 0 su quelle da derivati cellulari da tessuto adiposo). Sembra, inoltre, che il miglioramento degli outcome clinici sarebbero emersi indipendentemente dal tipo di iniezione intraossea.

Derivati piastrinici ed edema osseo

Si tratta delle terapie più indagate, anche se data la loro varietà occorreranno molti studi per individuare delle linee guida. Su e colleghi hanno indagato le iniezioni intraossee di PRP in 86 pazienti affetti da gonartrosi di II e III grado, divisi in 3 gruppi:

  • il gruppo A, sottoposto a iniezione intrarticolare e intraossea di 2 ml intrarticolari, 2 ml nel condilo femorale mediale e 2 ml nel piatto tibiale con 2 iniezioni a distanza di 2 settimane;
  • il gruppo B, sottoposto solo a intrarticolare di PRP (6 ml intrarticolare per 2 iniezioni a distanza di 2 settimane);
  • il gruppo C, sottoposto a iniezioni di acido ialuronico (2 ml intrarticolari con 5 iniezioni a cadenza settimanale).

A distanza di 18 mesi, i pazienti presentavano significativo miglioramento dei parametri clinici, ma non venivano valutati altri parametri. Invece, lo studio di Lychagin e colleghi del 2021, effettuato su 17 pazienti con gonartrosi sottoposti a iniezioni intraossee di 5 mL di PRP a livello della bone marrow lesion, ha considerato sia gli outcome clinici (VAS, WOMAC, KOOS), sia quelli sierologici (COMP), sia quelli radiologici (MRI a 12 mesi). Tutte le indagini hanno rivelato un miglioramento; il COMP risultava più alto, e gli autori consideravano che il suo aumento potrebbe essere un segno positivo di turnover cartilagineo.

Il più recente studio che indaga derivati piastrinici ed edema osseo, di Barman e colleghi, ha confrontato iniezione intrarticolare (8 mL PRP) e intrarticolare più intraossea (8 mL intrarticolare e 10 mL intraosseo) su 40 pazienti. Gli outcome clinici sono migliorati significativamente, ma senza differenze fra i campioni.

Prodotti cellulari ed edema osseo

Per quanto riguarda i prodotti contenenti cellule, lo studio di Centeno e colleghi ha confrontato un gruppo di 40 pazienti con iniezione intrarticolare e intraossea con uno di 47 pazienti sottoposti solo a infiltrazione intrarticolare, con un protocollo che prevedeva:

  • infiltrazione intrarticolare 2-5 giorni prima della procedura;
  • iniezione intrarticolare di 4-5 mL di BMC (75%), PL (12,5%) e PRP (12,5%) nel gruppo di studio;
  • iniezione intraossea di 2-3 mL di questo mix a entrambi i gruppi;
  • a distanza di 4 giorni dalla procedura, iniezione intrarticolare (4 mL di PRP concentrato 25%, PL concentrato 25%, doxiciclina 25%, 25% dexametasone).

I ricercatori hanno individuato un miglioramento significativo degli outcome clinici in entrambi i gruppi, anche se è difficile riprodurre e commentare un protocollo così articolato.

I prodotti cellulari da tessuto adiposo sono potenzialmente i più efficaci, anche se difficili da applicare in pazienti sportivi. Su questo tipo di prodotti ortobiologici nell’edema osseo, la Professoressa Mangiavini inizierà uno studio randomizzato controllato con l’obiettivo di valutare l’efficacia dei trattamenti rigenerativi e se esistono fattori predittivi nella risposta. Considerando diversi outcome e marker, confronterà gruppi sottoposti a:

  • infiltrazione intraossea e intrarticolare di BMAC;
  • infiltrazione intraossea e intrarticolare di SVF derivato da tessuto adiposo;
  • due gruppi di controllo con iniezioni intrarticolari di BMAC o di SVF.

Sappiamo che l’edema osseo è spesso presente nella gonoartrosi e si correla alla gravità e alla progressione. Le iniezioni intraossee sono promettenti, ma ci sono ancora pochissime evidenze scientifiche e manca una standardizzazione nella procedura. Per esempio, andrebbe valutato qual è l’effetto dell’iniezione intraossea di per sé, perché già andando a bucare l’osso a livello della lesione probabilmente stimoliamo un processo di rimodellamento osseo. Inoltre, manca negli studi più recenti la valutazione di outcome radiologici e anche di marker specifici, per esempio artrosici, di prodotti di degradazione del collagene o della matrice cartilaginea in generale.

 

Fonte: convegno BoneHealth 22 gennaio 2022

 

Il razionale dell’innesto osteocondrale

Jolanda Serena Pisano e Caterina Lucchini
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Il razionale dell’innesto osteocondrale

L’edema midollare dell’osso (anche edema osseo o bone marrow edema, BME) può condurre a diverse condizioni terminali che richiedono trattamenti. In occasione del convegno di BoneHealth del gennaio 2022 “Edema osseo del ginocchio: strategie terapeutiche“, Giacomo Stefani ha riassunto vantaggi e limiti dell’innesto osteocondrale, focalizzandosi in particolare sugli innesti di tessuto osteocondrale induttivo.

Giacomo Stefani è Responsabile dell’Unità Operativa di Ortopedia e Traumatologia (Sezione II) dell’Istituto Clinico Città di Brescia e Dirigente Teaching Center nazionale SIAGASCOT per la chirurgia del ginocchio.

Trattamento degli esiti dell’edema osseo

Le condizioni terminali delle articolazioni con edema osseo si hanno, in genere, in pazienti che spesso hanno dolore a riposo ma soprattutto con carico e talvolta possono sviluppare osteonecrosi, con esiti molto negativi per la persona. Occorre quindi intervenire; i possibili trattamenti includono:

  • Rigenerazione tissutale;
  • Ricostruzione biologica;
  • Subcondroplastica;
  • Terapia protesica.

Per scegliere la terapia ottimale, occorre considerare diversi aspetti:

  • In primis, età del paziente: se più giovane, si propenderà per terapie riparative, mentre nell’anziano saranno preferibili le protesi;
  • Dimensione della zona necrotica;
  • Eventuali patologie associate, ad esempio in caso di artrosi che coinvolge tutto il ginocchio sarà più indicata una terapia sostitutiva;
  • Eventuale necessità di tempo di risoluzione dell’edema, in caso di trattamenti ricostruttivi.

 

Tipi di innesto osteocondrale

L’innesto osteocondrale ha come obiettivo quello di sostituire il tessuto danneggiato con materiali con caratteristiche strutturali e biologiche il più simili possibile a quelle fisiologiche. Nella zona danneggiata sono presenti cartilagine e osso, con profondità diversa, quindi si potranno usare:

  • Innesti osteocondrali autologi (o autograft);
  • Tecnica allograft (innesti di tessuti da donatore);
  • Innesto di tessuto osteocondrale induttivo, un materiale che ha la capacità di indurre la produzione di tessuto osteocondrale (opzione esistente da circa 13 anni).

 

Innesto osteocondrale autologo

L’innesto osteocondrale autologo, che consiste nel prelevare un innesto dal paziente stesso e trasferirlo in un’altra zona, era l’unico disponibile negli anni Novanta. La mosaicoplastica non consentiva di riempire adeguatamente le zone osteonecrotiche; quindi, si iniziò a prelevare un innesto osteocondrale dalla voluta posteriore del condilo per trasferirla anteriormente. Interventi complessi, anche perché occorreva muovere il paziente e fissare con fili di Kirschner, e che davano risultati poco efficaci.

 

Innesti allograft

Gli innesti allograft sono efficaci, ma si hanno 3 importanti problemi:

  • Il riassorbimento dei tessuti;
  • Trasmissione di alcune malattie;
  • Bassa disponibilità di questi sistemi.

Innesto di tessuto osteocondrale induttivo

Il tessuto osteocondrale induttivo, il MaioRegen, è un materiale modellabile per coprire la zona danneggiata, composto da 3 strati:

  • Quello superiore, il livello condrale, è costituito da collagene;
  • Quello intermedio, il tide-mark, è composto dal 60% di collagene e dal 40% di idrossiapatite;
  • Quello inferiore, la componente ossea (bone gradient), è al 30% collagene e al 70% idrossiapatite.

Quindi, presenta caratteristiche biologiche e strutturali simili a quelle di ossa e cartilagini del complesso osteocondrale. Inoltre, favorisce e guida una rigenerazione progressiva, portando a ricostituire una normale fisiologia dell’articolazione.

In fase chirurgica, si prepara un alloggiamento quadrangolare con profondità di 9 mm: occorre delicatezza per non danneggiare le strutture cartilaginee adiacenti ed è fondamentale che la profondità sia omogenea perché l’operazione riesca al meglio. Quindi, si ritaglia e si impianta MaioRegen, ad appoggiarsi sul tessuto spugnoso sfruttando una colla di fibrina per favorirne l’adesione e poi per fissarlo. Si adatta MaioRegen alla conformazione del sito per ripristinare la continuità anatomica, assicurandosi che lo scaffold sia irrorato, e con gli strumenti si effettuano delle verifiche per assicurarsi che non si dislochi.

 Abbiamo spesso una pastiglia osteocondrale, che magari è già distaccata oppure possiamo distaccare, che dà l’idea della perdita di sostanza, della profondità della lesione, di come dovremo andare a trattare la perdita.

Il tessuto spugnoso a contatto con lo scaffold fa passare all’interno del materiale cellule mesenchimali, portando alla ricolonizzazione della matrice ossea e di quella cartilaginea. Così, si hanno riassorbimento e rimodellamento.

Quando usare il tessuto osteocondrale induttivo?

L’innesto MaioRegen è ideale, perché presenta poche problematiche, ma solo in alcuni casi specifici è possibile sfruttare MaioRegen:

  • Il paziente dev’essere molto giovane, sotto i 55-60 anni;
  • L’edema osseo dev’essere risolto, perché è incompatibile con l’efficacia dello scaffold.

Quasi sempre, i pazienti sono anziani, con patologie associate che rendono gli esiti scarsi. Il gruppo del Dottor Stefani ha trattato 7 pazienti in 13 anni, con buoni esiti a distanza di 5 anni dall’operazione in 3 pazienti. I risultati sono brillanti nell’osteocondrite giovanile e nelle forme traumatiche, ma difficilmente in altri casi, soprattutto dove sono presenti edema osseo o patologie associate.

Da 5 anni non utilizziamo più questa tecnica perché ritengo che abbia molte limitazioni, quindi se capita un paziente con questo tipo di problematica dobbiamo risolverla in un altro modo.

Fonte: convegno BoneHealth 22 gennaio 2022

Un algoritmo per l’ipofosfatasia

Caterina Lucchini
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Un algoritmo per l’ipofosfatasia

L’Ipofosfatasia è una rara malattia metabolica caratterizzata dalla bassa attività dell’enzima fosfatasi alcalina tessuto non-specifico (TNSALP). Questa deficienza porta all’accumulo extracellulare dei suoi substrati pirofosfato inorganico (PPi), piridossal-5′-fosfato (PLP) e fosfoetanolammina (PEA) e di conseguenza a una carente mineralizzazione di ossa e denti.

Si tratta di una malattia sotto diagnosticata: è dovuta a un difetto nel gene ALPL che codifica per l’enzima TNSALP, ma spesso l’accumulo di fosfatasi alcalina (ALP) oltre i livelli soglia non viene investigato da un punto di vista clinico, anche perché non sempre è possibile eseguire test genetici.

Lo studio condotto da Tornero et al. e pubblicato sul Orphanet Journal of Rare Diseases propone un algoritmo che includa nei criteri diagnostici, oltre ai livelli di ALP, anche i livelli dei substrati di TNSALP siero piridossal-5′-fosfato-PLP e urinario fosfoetanolamina-PEA.

 

Lo studio

Lo studio ha coinvolto 77 pazienti con ipofosfatemia persistente, di cui 40 con singole varianti eterozigoti che causano malattie in ALPL (+GT), mentre 37 non presentavano queste varianti (-GT). Inoltre, nel gruppo +GT i livelli di ALP (IU/L) erano significativamente più bassi al basale e substrati (PLP e PEA), costantemente più alti rispetto al gruppo -GT, condizione che si è mantenuta invariata nel corso dello studio.

Per lo sviluppo predittivo del modello sono stati poi utilizzati i livelli mediani durante tutte le visite effettuate. Dallo studio è emerso che la soglia ottimale per l’ALP è di 25 UI/L; per PLP, 180 nmol/L e per PEA, 30 µmol/g di creatinina.

È stato osservato anche che in pazienti con varianti ALPL è presente maggiormente dolore cronico muscoloscheletrico e anormalità dentarie e che questi si associavano di frequente con livelli di ALP minori di 25 IU/L.

Inoltre, pazienti con mutazione ALPL presentavano livelli più bassi di ALP ma livelli più alti dei substrati biochimici presi in esame.

L’inclusione di tali substrati nell’algoritmo aumenta l’accuratezza di predizione della presenza di mutazioni. Di contro, aggiunta di sintomi clinici non migliora la prestazione dell’algoritmo.

Conclusioni

Tra i principali punti di forza da evidenziare di questo studio c’è il suo essere uno studio longitudinale prospettico, cosa che ha permesso di creare un algoritmo biochimico basato su dati più coerenti. Inoltre, esclude, per quanto possibile, cause secondarie di livelli di ALP persistentemente bassi e/o gli effetti dei multivitaminici integratori, che potrebbero alterare le misurazioni biochimiche. Sono state infine utilizzate tecniche di apprendimento automatico complementari ai metodi statistici standard.

Fra i limiti dello studio, invece, troviamo la piccola dimensione del campione, sebbene significativo per una malattia rara, i severi criteri di selezione che hanno escluso dal campione una larga fetta di popolazione e la necessità di una convalida su un numero di pazienti più elevato. È inoltre necessario creare un’adeguata fiducia in un modello tramite una valutazione esterna, prima che possa essere estrapolato ad altre popolazioni.

Tornero C, Navarro-Compán V, Buño A, Heath KE, Díaz-Almirón M, Balsa A, Tenorio JA, Quer J, Aguado P. Biochemical algorithm to identify individuals with ALPL variants among subjects with persistent hypophosphatasaemia. Orphanet J Rare Dis. 2022 Mar 3;17(1):98.

Perdita ossea dopo trapianto di rene

Caterina Lucchini
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Perdita ossea dopo trapianto di rene

Dopo un trapianto di rene, la perdita ossea e in generale i disordini nel metabolismo osseo sono spesso causa di morbidità o anche di morte. Le malattie ossee post trapianto sono caratterizzate dal cambiamento nella densità ossea, cambiamento nella qualità ossea, cambiamento nel metabolismo dei minerali e in generale in una eziologia multifattoriale.

Il rischio di frattura risulta essere 4,8 volte più alto dopo il trapianto e il 30% più alto nei primi 3 anni. Da un precedente studio si è evinta una riduzione di attività ossea dopo 2 e 5 anni, cosa che suggerisce una riduzione della quantità ossea stessa.

Lo studio

Lo studio portoghese ha lo scopo di andare a valutare la correlazione fra risultati istomorfometrici di biopsie ossee di pazienti sottoposti a trapianto di rene e alcuni biomarcatori che recentemente sono stati associati in letteratura a disordini nel metabolismo osseo post-trapianto (CKD-MBD).

Studi effettuati su pazienti con malattie renali croniche hanno evidenziato una possibile correlazione fra CKD-MBD e biomarcatori facilmente misurabili nel plasma sanguigno. Uno di questi è la sclerostina, una glicoproteina espressa negli osteociti che promuove l’apoptosi degli osteoblasti tramite un meccanismo di inibizione del metabolismo cellulare. Il livello della concentrazione di questa proteina aumenta nei pazienti con malattie renali croniche e in pazienti dializzati e potrebbe essere un possibile indicatore di perdita ossea. La proteina Dickkopf-correlata 1 svolge una funzione centrale nello sviluppo e nella salute delle ossa e l’aumento della concentrazione sembra corrispondere a un aumento della massa trabecolare e corticale, secondo studi in vivo. Si sono inoltre seguiti come biomarcatori l’attivatore del recettore del fattore nucleare kappa- ligando Β (RANKL) e l’osteoprotegerina (OPG), la cui correlazione con l’istomorfometria ossea non è ancora ben compreso.

I risultati

Secondo lo studio, la concentrazione di sclerostina nei primi 12 mesi dopo il trapianto è diminuita, per poi aumentare nuovamente dopo 18 mesi.  Di contro la Dkk-1 si riduce dopo 18 mesi dal trapianto per poi rimanere stabile. Anche fra RANK e OPG è risultata esserci una relazione, con la prima che ha avuto un aumento significativo della concentrazione a 12, 18 e 24 mesi dopo il trapianto, mentre la seconda si riduce significativamente dopo 12 mesi dal trapianto. L’aumento della sclerostina nel plasma suggerisce l’inibizione della formazione di nuovo tessuto osseo e la diminuzione della concentrazione nei primi mesi potrebbe essere spiegata dall’aumento delle funzioni renali dovute al trapianto, per poi tornare ad aumentare per effetto engrafment. Altre ipotesi che sono state avanzate sono la presenza di disfunzione tubolare o il trattamento con glucocorticoidi. La contemporanea diminuzione dopo 18 mesi di Dkk-1 suggerisce un meccanismo compensatorio per cui l’inibizione di Dkk-1 aumenta la produzione di sclerostina e viceversa. Anche studi recenti sembrano andare verso la direzione di questo meccanismo. I dati suggeriscono inoltre che un aumento significativo dei livelli plasmatici del ligando RANK, accompagnato dalla significativa diminuzione della concentrazione del suo recettore esca OPG, un maggiore riassorbimento osseo da parte degli osteoclasti, meccanismo mediato proprio dal ligando.

Fonte: Magalhães J, et al. J. Clin. Med. 2022 

Osteoporosi primaria idiopatica e genetica

Jolanda Serena Pisano e Caterina Lucchini
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Osteoporosi primaria idiopatica e genetica

L’osteoporosi, per la sua diffusione e il grave impatto sulla qualità di vita, è considerata una malattia sociale. Si presenta soprattutto nelle persone oltre i 50 anni, ma anche nelle altre fasce d’età, dove è più difficilmente diagnosticata. La situazione è complicata dall’impossibilità di individuare le cause di alcuni tipi di osteoporosi. Migliorarne la conoscenza sarebbe di aiuto per implementare le possibilità di diagnosi e trattamento di questa patologia. Per comprendere le cause dell’osteoporosi idiopatica, Rouleau e colleghi hanno indagato e descritto gli aspetti funzionali, la genetica molecolare e le caratteristiche ossee in uno studio di coorte monocentrico. I ricercatori hanno individuato possibili associazioni tra osteoporosi primaria idiopatica e genetica.

 

Osteoporosi primaria idiopatica e genetica

L’osteoporosi consiste in una riduzione della massa ossea (bone mineral density, BMD) o in un’alterata microarchitettura del tessuto osseo che porta a un aumentato rischio di fratture. Colpisce soprattutto le persone sopra i 50 anni, in cui le fratture da fragilità si manifestano con T-score inferiore a -2,5 a livello di anca o rachide lombare; per questa ragione, la diagnosi di osteoporosi si basa su questo valore. È sempre più riconosciuta anche in bambini e adolescenti, nei quali questo fattore è poco chiaro, dal momento che le fratture si possono presentare con un BMD normale; quindi, in queste fasce d’età la diagnosi si basa sui sintomi patologici, come la presenza di fratture vertebrali senza traumi importanti. La diagnosi negli adulti tra i 20 e i 50 anni è ancora poco definita.

Le cause dell’osteoporosi sono complesse. Studi su gemelli hanno mostrato che i fattori genetici potrebbero comportare fino all’80% della variazione della massa ossea tra diversi individui. Inoltre, alcune forme di osteoporosi idiopatica giovanile e di early onset osteoporosis sembrano essere associate a varianti genetiche; in particolare, i geni più frequenti risultano essere LRP5, WNT1 e COL1A1/2. Indagare sulla genetica, quindi, potrebbe aiutare a capire e affrontare meglio l’osteoporosi primaria idiopatica.

 

La ricerca

Lo studio ha incluso pazienti con diagnosi di osteoporosi primaria idiopatica del periodo 2014-2020 dell’unità malattie ossee rare del Centro Ospedaliero Universitario di Tolosa. Tali pazienti sono stati sottoposti a pannelli genetici per fragilità ossea e sono stati esclusi i casi con caratteristiche imputabili a osteogenesi imperfetta e altre sindromi associate a osteoporosi; quindi, il campione finale ha incluso 66 pazienti: 19 minorenni, di cui il 63% maschi, e 47 adulti, per il 66% donne.

Quindi, tramite indagine retrospettiva i ricercatori hanno raccolto i seguenti dati:

  • Storia familiare e personale di fratture e osteoporosi;
  • Parametri di omeostasi minerale prima dei trattamenti (calcio, fosfato, fosfatasi alcalina, 25-OHD, CTX da analisi del sangue);
  • Marker di formazione e riassorbimento osseo prima delle terapie;
  • Densità minerale ossea del corpo esclusa la testa (TB-BMD), a livello di rachide lombare (LS-BMD) e a livello dell’anca in toto (TH-BMD) con assorbimetria a raggi X a doppio livello di energia (DXA).

In seguito alle analisi statistiche, nell’11% del campione è emersa una variante sul gene LRP5 e il 27% dei pazienti ha mostrato varianti genetiche patogeniche in eterozigosi (principalmente a livello dei geni LRP5, WNT1 e COL1A1). Non sono emerse differenze significative tra le caratteristiche cliniche, radiologiche e biologiche relativamente al genotipo né fra i due sessi.

Bambini e adolescenti (<18 anni d’età) sono risultati avere meno fratture vertebrali (26% vs 57%, p = 0.022) e più fratture periferiche (84% vs 53%; p = 0.019); il 26% di loro presentava una storia familiare a basso rischio di fratture traumatiche. Il Z-score del LS-BMD è risultato significativamente più basso di quello del TB-BMD (−2.1 vs −1.5; p = 0.003). Le mutazioni patologiche sono risultate essere doppiamente frequenti tra i ragazzi che tra gli adulti, ma in modo non statisticamente significativo.

L’analisi di regressione ha mostrato un’associazione significativa negativa tra l’età al referral e i valori di LS-BMD (r = -0,309, p = 0,005) e un’associazione significativa positiva tra l’età al referral e l’età alla prima frattura (r = 0,776, p <0,0001).

 

Conclusioni

Lo studio di Rouleau e colleghi riporta le principali caratteristiche di adulti e bambini con osteoporosi primaria idiopatica. Nonostante il campione sia tra i più ampi mai considerati, data la rarità della malattia i soggetti inclusi sono pochi per trarre risultati conclusivi; inoltre, a causa della natura retrospettiva dello studio non è stato possibile considerare importanti predittori della massa ossea, come attività fisica e assunzione di calcio. Tuttavia, la ricerca ha individuato una variante patogena nel gene LRP5 (Val667Met) nella metà del gruppo bambini e adolescenti e nell’80% di quelli con almeno una frattura vertebrale. Quindi, le analisi genetiche per fragilità ossea potrebbero costituire un elemento utile per la consulenza genetica e la gestione delle persone con osteoporosi primaria idiopatica.

Fonte:

Rouleau C, Malorie M, Collet C, Porquet-Bordes V, Gennero I, Eddiry S, Laroche M, Salles JP, Couture G, Edouard T. Diagnostic yield of bone fragility gene panel sequencing in children and young adults referred for idiopathic primary osteoporosis at a single regional reference centre. Bone Rep. 2022 Feb 23;16:101176. doi: 10.1016/j.bonr.2022.101176. PMID: 35252483; PMCID: PMC8892094.

 

Terapia combinata e sequenziale nell’osteoporosi post-menopausale

Dr. Gregorio Guabello
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Terapia combinata e sequenziale nell’osteoporosi post-menopausale

Nel video, il dott. Guabello descrive le opportunità di utilizzo di terapie combinate e sequenziali nel trattamento dell’osteoporosi post-menopausale, con un focus sul farmaco dual-acting romosozumab.

La specialità medicinale, commercializzata con il nome di Evenity, era stata inserita, con determina del 12 gennaio 2022, in fascia C e quindi non rimborsata dal Ssn.

Ai fini della fornitura, romosozumab è classificato come medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, vendibile al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti – internista, reumatologo, endocrinologo, ginecologo, geriatra, ortopedico, fisiatra, nefrologo
(RRL).

Aggiornamento

La rimborsabilità dell’anticorpo monoclonale romosozumab, sviluppato dalla belga Ucb in collaborazione con l’americana Amgen, è stata approvata da Aifa a novembre 2022.

Edema osseo del ginocchio, il video

Caterina Lucchini
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Edema osseo del ginocchio, il video

Nel video i principali momenti del convegno di BoneHealth “Edema osseo del ginocchio: strategie terapeutiche“.
Organizzato da Makinglife, con il patrocinio di Siagascot, Società italiana artroscopia, ginocchio, arto superiore, sport, cartilagine e tecnologie ortopediche, presieduto da Giuseppe Peretti e Nicola Ursino e con la direzione scientifica di Laura Mangiavini e Federico Valli, il convegno ha visto la partecipazione di oltre 500 professionisti che hanno potuto seguire l’evento in sala o in streeming.

 

Evento realizzato con il contributo non condizionante di:

Fidia Pharma

IGEA clinical biophysics

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Sindromi da edema midollare dell’osso

Jolanda Serena Pisano e Caterina Lucchini
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Sindromi da edema midollare dell’osso

L’edema midollare dell’osso, anche noto come edema osseo o bone marrow edema (BME), può essere osservato in diversi disturbi, che si possono anche incontrare nella pratica clinica quotidiana. Saperlo identificare e differenziare a seconda della patologia è fondamentale per un approccio terapeutico corretto.

In occasione del convegno di BoneHealth “Edema osseo del ginocchio: strategie terapeutiche“, tenutosi il 22 gennaio 2022, ha introdotto il tema Laura Rotunno, Chirurga Specialista in Reumatologia con larga esperienza nell’ambito dell’artrite reumatoide e delle spondiloartriti, maturata presso l’Istituto Ortopedico Gaetano Pini di Milano. La Dottoressa, che attualmente collabora come libera professionista con l’ambulatorio di Reumatologia dell’ospedale di Vimercate, ha ripercorso i principali aspetti dell’edema midollare dell’osso e delle patologie che lo presentano.

Cos’è l’edema midollare dell’osso

L’edema midollare dell’osso consiste in un accumulo di liquido all’interno di una struttura ossea, che causa un’elevata pressione intraossea. La fisiopatologia è molto dibattuta, ma è certo che si ha un’aumentata permeabilità capillare, che può dipendere da:

  • trauma meccanico;
  • aumentato flusso sanguigno a livello midollare, perché aumenta la pressione intramidollare e comporta un alterato drenaggio vascolare;
  • infiammazione, a causa del rilascio di citochine proinfiammatorie.

Ne deriva un accumulo di liquidi, che conduce a infiammazione, fibrosi o necrosi. Dal punto di vista radiologico, la presenza di BME comporta un’alterazione del segnale che ha bassa-media intensità nelle sequenze T1 e T2-STIR e più alta nelle sequenze T3. Anche se probabilmente l’alterazione del segnale osservata alla RMN è correlata alla sostituzione del tessuto midollare da parte di una sostanza più ricca d’acqua, nella maggior parte dei campioni istologici non vi è edema dei tessuti. Invece, compaiono:

Patologie caratterizzate da edema osseo

Le patologie con edema midollare dell’osso sono sempre caratterizzate dal dolore, che risulta tanto più forte quanto più è estesa la lesione (diversamente, ad esempio, da sinovite e osteofiti). Tuttavia, presentano differenze significative per quanto riguarda reperti istopatologici, meccanismi causali e prognosi. Includono:

  • traumi;
  • fratture;
  • osteoporosi transitoria dell’anca e osteoporosi regionale migrante;
  • patologie articolari degenerative, quali artrosi, artropatia di Charcot e alcuni tipi di neuropatie croniche;
  • patologie infiammatorie quali artrite reumatoide, artropatia psoriasica e spondiloartriti;
  • patologie vascolari come sindrome dolorosa regionale complessa (CRPS), necrosi avascolare e anemia falciforme;
  • artriti settiche e osteomieliti;
  • gotta e condrocalcinosi;
  • alcune patologie iatrogene (da chirurgia ossea o radioterapia);
  • alcuni tipi di patologie neoplastiche (tumori alle ossa di tipo primario).

Saper differenziare tra le diverse malattie consente di avere l’approccio corretto.

Edema osseo e artrite reumatoide

In caso l’edema midollare dell’osso sia associato ad artrite reumatoide, a livello articolare si osservano lesioni del BME, soprattutto a livello di polso, metacarpo falangeo e metatarso falangeo nei casi precoci: sedi elettive per le erosioni ossee nell’artrite reumatoide. Dagli studi istopatologici risulta che a livello di queste lesioni sono presenti infiltrati infiammatori costituiti da elevata vascolarizzazione, linfociti e osteite attiva. La presenza di BME a livello di osso subcondrale negli stadi precoci di malattia hanno un valore prognostico negativo, verso lo sviluppo di erosioni. Secondo lo studio di Hetland e colleghi pubblicato nel 2009, l’edema del midollo osseo sarebbe il principale predittore radiografico di erosione, come risulta dalle analisi istopatologiche.

Edema osseo e spondiloartrite

In caso di spondiloartrite, i BME a livello spinale e delle articolazioni sacroiliache sono dirette evidenze di infiammazioni, soprattutto negli stadi precoci della malattia; possono comparire anche diversi anni prima del danno strutturale. Le lesioni infiammatorie a livello della colonna vertebrale, tipicamente angolari, visibili alla risonanza magnetica nucleare risultano essere un fattore predittivo per lo sviluppo di sindesmofiti nella spondilite anchilosante. Anche in caso di entesite gli edemi ossei sono indicativi. Per queste ragioni, si tratta di importanti indizi clinici.

 

Edema osseo e sindrome algodistrofica

Nella sindrome algodistrofica il BME non è considerato molto patognomonico perché non possiede requisiti di sensibilità e specificità. La sindrome è caratterizzata da dolore soprattutto a livello di mano e piede, gonfiore, alterazioni sensitive e vasomotorie e deficit funzionale. Nella forma CRPS-II è secondaria a una lesione nota di un ramo nervoso, mentre quella di tipo CRPS-I può derivare da:

  • danni del tessuto periferico (traumi, fratture ossee, chirurgia ortopedica, distorsioni, immobilizzazione, trombosi venosa profonda);
  • lesioni viscerali profonde, anche se con minore frequenza se si ha corretta riabilitazione (infarto del miocardio, lesioni del SNC, patologie addominali, impianto di pacemaker);
  • farmaci quali anticonvulsivanti e isoniazide.

Negli anni sono stati identificati i meccanismi che scatenano o mantengono la flogosi. Risulta importante il ruolo di sostanza P e CGRP, che insieme all’aumento di vasodilatazione, permeabilità capillare e cellule proinfiammatorie comportano gonfiore, eritrosi e calore. Successivamente compaiono ipossia tissutale e acidosi, con aumento di radicali liberi, portando ad allodinia e iperalgesia, tipiche dell’algodistrofia. Nel microcircolo può risultare un danno endoteliale, con aumento di endotelina I e riduzione di ossido nitrico con conseguente vasocostrizione e riduzione del termotatto.

I criteri diagnostici dell’algodistrofia, risalenti al 2007, sono clinici; non menzionano tecniche radiologiche, che però possono essere di aiuto nei casi di difficile interpretazione. Ad esempio, la scintigrafia è utile nella valutazione dell’attività di malattia, soprattutto nelle forme con diagnosi tardiva, dove può indirizzare il trattamento. La risonanza può mostrare alterati segnali a livello osseo solo negli stadi precoci della malattia.

L’unica classe di farmaci che ha mostrato efficacia negli studi sono i bisfosfonati, che non agirebbero tramite l’inibizione degli osteoclasti, non contemplati nella patogenesi dell’algodistrofia. Potrebbero, invece, ridurre la produzione di citochine proinfiammatorie, alterare il metabolismo anaerobio e inibire l’NGF (mediatore che attiva mediatori della patogenesi). A partire dal 1997, sono stati studiati diversi bisfosfonati, ma l’unico approvato è il neridronato endovena, grazie a uno studio randomizzato contro placebo in doppio cieco del 2013 (Varenna et al., 2013). Lo stesso gruppo di ricerca ha indagato l’efficacia della somministrazione per via intramuscolare nel 2021, ottenendo significative riduzioni del dolore e delle caratteristiche cliniche, anche se questa formulazione è ancora off label.

 Sindromi da edema midollare dell’osso

Le bone marrow edema syndromes (BMES) sono condizioni cliniche caratterizzate da BME con decorso autolimitantesi. Nella maggior parte dei casi interessano le gambe. Includono:

  • osteoporosi transitoria dell’anca (TOH), patologia rara a insorgenza spontanea. Caratterizzata da coxalgia invalidante e osteopenia dell’epifisi prossimale del femore, è quasi sempre monolaterale (95% dei casi) e generalmente si risolve in 6-24 mesi. L’eziologia è ignota, anche se talvolta si verifica in seguito a stress meccanici anomali ed eccessivi (5-10%). Colpisce soprattutto uomini tra i 30 e i 50 anni e donne in gravidanza. La risonanza magnetica è utilissima, in quanto, mostrando un BME che interessa la testa del femore (e spesso anche il collo, fino al livello intertrocanterico) consente una diagnosi precoce della malattia.
  • osteoporosi regionale migrante (RMO), che consiste in episodi dolorosi delle articolazioni sottoposte a carichi che si risolvono in 6-12 mesi e, caratteristicamente, dopo qualche tempo ricompaiono in sedi articolari differenti. Colpisce soprattutto anca, ginocchio e caviglia e ha eziologia ignota, anche se in letteratura è suggerito un innesco da microfratture epifisarie (compare generalmente in uomini senza fattori predisponenti). La risonanza è sensibile e nel tempo può mostrare chiaramente la migrazione della RMO.
  • Forme di edema osseo post-traumatiche.

A oggi non esiste un trattamento per le BEMS: si consiglia di tenere l’articolazione in scarico e si prescrivono analgesici. Vi sono studi promettenti che esaminano l’efficacia dei bisfosfonati parenterali (e, talvolta, orali), ma non prevedono gruppi di controllo. È in corso uno studio randomizzato e controllato contro placebo con Neridronato 100 mg EV (4 infusioni) nel trattamento dell’osteoporosi transitoria dell’anca.

 

Il BME è frequentemente presente in diverse condizioni cliniche che s’incontrano nella pratica clinica quotidiana. Questo pattern radiologico, però, può sottendere differenti patologie, con il proprio significato patogenetico e prognostico: saper differenziare le varie malattie caratterizzate dall’edema osseo permette di scegliere l’approccio terapeutico corretto

Fonte: convegno BoneHealth 22 gennaio 2022

 

Trattamento del cancro e delle metastasi ossee durante il Covid

Redazione Bonehealth
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Trattamento del cancro e delle metastasi ossee durante il Covid

La gestione ottimale dei pazienti con cancro durante la pandemia di Covid-19 si è rivelata estremamente impegnativa. Medici e autorità ospedaliere hanno dovuto bilanciare i rischi per i pazienti ricoverati in ospedale, molti dei quali sono particolarmente vulnerabili, con i rischi di ritardare o modificare il trattamento del cancro.

Tra coloro che hanno subito un impatto significativo nelle cure, figurano i pazienti che soffrono degli effetti del cancro sull’osso, a cui spesso non è stato possibile fornire il consueto standard di cura per il supporto osseo e i medici sono stati costretti a cercare opzioni alternative per una gestione adeguata.

Già nel luglio 2020, in un incontro virtuale della Cancer and Bone Society, un gruppo di esperti ha condiviso esperienze e proposto soluzioni a questa sfida e hanno predisposto un questionario per i partecipanti al simposio, per esplorare i problemi affrontati e le soluzioni offerte.

Soluzioni di gestione del cancro alle ossa in epoca Covid

Un’analisi dei risultati è stata poi presentata sul Journal of Bone Oncology.

I 70 intervistati, provenienti da nove paesi, hanno incluso 50 medici, distribuiti in una vasta gamma di specialità (ma con un’alta percentuale, il 64%, di oncologi medici) e 20 operatori di laboratorio.

Lo studio ha mostrato che, nella gestione della malattia ossea metastatica in tutti i tipi di tumore solido e nel mieloma, la terapia adiuvante del cancro al seno con bifosfonati e la perdita ossea indotta dal trattamento del cancro hanno subito un grave impatto. Gli intervistati hanno segnalato ritardi:

  • nelle Tac di routine (58%)
  • nelle scansioni ossee standard (48%)
  • nelle risonanze magnetiche (46%), sebbene le scansioni di emergenza siano state meno colpite
  • nella radioterapia palliativa per il dolore osseo (31%)
  • nella chirurgia profilattica per il dolore osseo (35%).

L’accesso ai trattamenti con bifosfonati per via endovenosa e con denosumab per via sottocutanea è stato un grave problema, mitigato dalla somministrazione di farmaci a domicilio o in una clinica locale, dalla ridotta frequenza di somministrazione o dal passaggio a bifosfonati orali assunti a casa.

Il questionario ha anche rivelato ritardi o l’interruzione completa della ricerca, sia clinica che di laboratorio.

Fonte:

Brown JE, Wood SL, Confavreux C, et al. Management of bone metastasis and cancer treatment-induced bone loss during the COVID-19 pandemic: An international perspective and recommendations. J Bone Oncol. 2021 Aug;29:100375.

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