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Vitamina D, aggiornamento nota 96

Carolina Martinelli
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Vitamina D, aggiornamento nota 96

In seguito a numerose evidenze scientifiche si è reso necessario un aggiornamento della Nota 96 istituita nel 2019 (determina AIFA n. 48/2023 pubblicata nella Gazzetta Ufficiale n. 43 del 20 febbraio 2023) sui criteri per la prescrizione della supplementazione di Vitamina D per la prevenzione e trattamento degli stati di carenza nell’adulto.

In merito al ruolo della vitamina D in assenza di concomitanti condizioni di rischio sono stati presi in considerazione due grandi studi clinici, lo studio americano VITAL (LeBoff M et al, NEJM 2022) e lo studio europeo DO-HEALTH (Bischoff-Ferrari HA et al, JAMA 2020). Entrambi gli studi concludono che una supplementazione di Vitamina D in dosi adeguate, anche nel lungo periodo (rispettivamente 5 e 3 anni di trattamento), non è in grado di modificare il rischio di frattura nella popolazione sana, senza fattori di rischio per osteoporosi.

Anche in soggetti affetti da Covid-19, di cui si trovano numerosi studi nella recente letteratura, la supplementazione di Vitamina D non sembra portare beneficio.

Le modifiche introdotte con l’aggiornamento della Nota 96 sono le seguenti:

  • introduzione della nuova categoria di rischio “persone con gravi deficit motori o allettate che vivono al proprio domicilio”;
  • riduzione da 20 a 12 ng/mL (o da 50 a 30 nmol/L) del livello massimo di vitamina 25(OH)D sierica, in presenza o meno di sintomatologia specifica e in assenza di altre condizioni di rischio associate, necessario ai fini della rimborsabilità;
  • specificazione di livelli differenziati di vitamina 25(OH)D sierica in presenza di determinate condizioni di rischio (ad es. malattia da malassorbimento, iperparatiroidismo) già presenti nella prima versione della Nota;
  • aggiornamento del paragrafo relativo alle evidenze più recenti sopracitate e inserimento di un breve paragrafo dedicato a vitamina D e COVID-19;
  • introduzione di un paragrafo sui potenziali rischi associati all’uso improprio dei preparati a base di vitamina D.

 

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Le numerose cause dell’ipofosfatemia

Redazione Bonehealth
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Le numerose cause dell’ipofosfatemia

L’omeostasi del fosfato avviene in molti dei nostri organi più importanti come scheletro, intestino, reni e ghiandole paratiroidee, ed è regolata dall’ormone paratiroideo (PTH), dal fibroblast growth factor 23 (FGF-23) e dalla vitamina D. Quando uno di questi organi o regolatori subisce una disfunzione, acquisita o genetica, si può andare incontro a iper- o ipofosfatemia.

Metabolismo del fosfato

Nonostante l’85% del fosfato risieda nelle ossa e nei denti, e solo l’1% del fosfato del nostro corpo sia extracellulare, è proprio questo ad essere quantificabile a livello clinico, ovvero i livelli di fosfato nel siero. I fisiologici livelli di fosfato nel siero si trovano in un range tra 0,8 e 1,45 mmol/L nell’adulto, e possono variare sia durante il giorno che in base alla dieta; circa il 65% del fosfato assunto tramite dieta viene assorbito a livello del piccolo intestino, mentre il re-assorbimento avviene nel tubulo renale prossimale e, in minima parte, nella parte distale del nefrone.

Definizione di Ipofosfatemia

Nel momento in cui i livelli di fosfato nel siero scendono al di sotto del range sopracitato, il soggetto può andare incontro ad una ipofosfatemia debole, moderata o grave in base alla quantità di fosfato misurato, rispettivamente: tra 0.65 e 0.80 mmol/L, tra 0-32 e 0.65 mmol/L e infine la malattia si aggrava quando i livelli scendono al di sotto di 0.32 mmol/L.

Nei bambini questi valori sono proporzionalmente più alti.

I sintomi dell’ipofosfatemia dipendono sia dalla gravità che dalla cronicità con cui si manifesta la malattia: in una fase acuta i sintomi possono manifestarsi come debolezza muscolare, mialgia e fatica per arrivare ad una sintomatologia grave come scompenso cardiaco, anemia emolitica, convulsioni ed encefalopatie.

L’ipofosfatemia cronica invece si manifesta con un dolore cronico alle ossa sino ad arrivare a fratture.

È possibile identificare tre meccanismi che singolarmente, o nella loro combinazione, possono portare a questa malattia: una riduzione dell’assorbimento del fosfato a livello intestinale, una ridistribuzione (shift) tra il fosfato extracellulare e quello intracellulare oppure un aumento della secrezione di fosfato da parte dei reni.

Principali cause dell’Ipofosfatemia

Ipofosfatemia acuta

Questa forma della malattia si presenta dal 30 al 50% dei casi, e può essere dovuta a diversi fattori: alcalosi respiratoria, sepsi, assunzione di alcol, malnutrizione, chetoacidosi diabetica, aumento della secrezione di insulina durante la somministrazione del glucosio o in seguito a traumi come chirurgie a cure aperto o al fegato.

Alcalosi respiratoria acuta: la riduzione di fosfato nel siero è tanto maggiore quanto più alto è il valore raggiunto dal pH del sangue e, di conseguenza, tanto minore è la concentrazione di CO2. L’ipofosfatemia può insorgere anche qualora lo shift intracellulare del fosfato avvenga durante una ventilazione assistita in pazienti con ostruzione polmonare cronica.

Assunzione di alcol: l’ipofosfatemia si manifesta in oltre il 50% di pazienti con un livello di alcol nel sangue superiore alla norma, ed anche in questo caso come sopra può verificarsi una ipofosfatemia da redistribuzione del fosfato intra ed extracellulare.

Inoltre è importante ricordare che molti pazienti alcolizzati hanno una dieta sbilanciata con un basso apporto di fosfato e vitamina D, oltre al fatto che l’assorbimento del fosfato è fortemente ridotto dall’uso di antiacidi, vomito o diarrea.

Ipofosfatemia cronica

Anoressia nervosa: una normale diminuzione di assunzione di fosfato nella dieta non basta a scatenare la malattia, ma l’ipofosfatemia è stata spesso riscontrata in pazienti gravemente malnutriti o con anoressia nervosa, disturbo che molto spesso comporta anche una diminuzione dell’assunzione del calcio e della vitamina D.

Carenza di vitamina D: riferendosi ad una grave deprivazione di questa vitamina, la comunità scientifica è d’accordo nel definire carenza di vitamina D quando questa scende al di sotto di 10 ng/mL, accompagnata da un malassorbimento intestinale di calcio e fosfato o da un iperparatiroidismo secondario.

La carenza di vitamina D può inoltre essere essa stessa un sintomo di malattie come il morbo di Chron, resezione del piccolo intestino o malattia celiaca.

Iperparatiroidismo primario: dal 50 al 70% dei pazienti con questa malattia presentano anche una moderata ipofosfatemia, con valori di fosfato nel siero tra 0.6 e 0-8 nmol/L.

L’iperparatiroidismo è dovuto ad un accrescimento del tessuto paratiroideo che causa una eccessiva secrezione di PTH.

Iperparatiroidismo secondario: anche in questo caso il PTH è secreto in modo eccessivo e sregolato, ma in risposta ad una carenza di calcio e vitamina D; quest’ultima è la causa principale dell’insorgenza di questo disturbo, banalmente a causa di una bassissima esposizione al sole oppure per gravi restrizioni alimentari o malassorbimento intestinale.

Sindrome di Fanconi: si tratta di una rara patologia che coinvolge le funzioni del tubulo prossimale renale, portando ad una eccessiva perdita di glucosio, aminoacidi e sali di fosfato attraverso le urine. L’ipofosfatemia può essere un sintomo associato sia nella sindrome acquisita che in quella genetica.

  • Sindrome di Fanconi acquisita: causata principalmente dalla somministrazione di alcuni farmaci come il cisplatino utilizzato contro alcune forme tumorali, avvelenamento da metalli pesanti, gravi ustioni o mielomi.
  • Sindrome di Fanconi genetica: la causa più comune è la cistinosi, una malattia metabolica autosomica recessiva che comporta l’accumulo anomalo dell’aminoacido cistina

Sono numerose le altre cause che comportano l’insorgenza dell’ipofosfatemia e che è possibile approfondire in questa review.

Approccio clinico all’ipofosfatemia

Dopo un’accurata anamnesi familiare e del paziente, le prime cause della malattia da ricercare sono la carenza di vitamina D, disordini gastrointestinali, malnutrizione o anoressia nervosa, uso cronico di antiacidi o antiepilettici e disordini renali.

Per quanto riguarda le analisi verteranno sui livelli di calcio, albumina, vitamina D e PTH nel siero.  Una volta ripristinata la corretta concentrazione di vitamina D il clinico potrà procedere ad investigare una eventuale disfunzione renale.

Romosozumab e alendronato per osteoporosi post-menopausale

Carolina Martinelli
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Romosozumab e alendronato per osteoporosi post-menopausale

Romosozumab è una molecola relativamente nuova nel panorama farmacologico italiano, è infatti stata approvata nel 2019 da FdA e da EMA, ma solo nel 2022 da AIFA, e si colloca all’interno del gruppo dei farmaci biologici per la prevenzione delle fratture in donne affette da osteoporosi post-menopausale.

Come denosumab, anche romosozumab è un anticorpo monoclonale, ma va a legarsi alla sclerostina, una proteina espressa agli osteociti che inibisce la produzione di nuovo materiale osseo da parte degli osteoblasti. Impedendo il legame della sclerostina ai recettori LRP 5/6 si incrementa la proliferazione e la sopravvivenza degli osteoblasti e quindi la formazione ossea ma anche, in misura minore, si riduce il riassorbimento osseo.

Combinazione romosozumab alendronato

In uno degli studi più importanti che hanno portato all’approvazione di questa molecola, Saag et al nel 2017 hanno provato a combinare l’effetto del romosozumab con alendronato, il principio attivo più comunemente usato nel trattamento dell’osteoporosi femminile facente parte del gruppo dei bifosfonati, confrontando il risultato con quello ottenuto con la sola somministrazione di alendronato.

Il trial clinico

In questo trial clinico di fase 3, multicentrico, randomizzato e in doppio cieco (1:1) sono state arruolate 4093 donne con età media di 74 anni, selezionate tramite criteri relativi al loro bone mineral density (BMD) T score e alle precedenti fratture vertebrali e femorali avvenute dai 45 anni in su.

I soggetti sono quindi stati trattati con una dose di romosozumab sottocutanea (210 mg) al mese oppure con una dose di alendronato orale ( 70 mg) alla settimana per 12 mesi, al termine dei quali a tutte le 4093 donne sono stati somministrati settimanalmente 70 mg di alendronato  sino alla fine del trial (durata totale 24 mesi). Tutte le pazienti hanno assunto calcio e vitamina D per tutta la durata del trattamento.

Ogni 12 mesi sono state svolte radiografie toraciche e lombari così come è stata analizzata la BMD delle vertebre lombari, bacino e collo del femore.

Come end point primario è stata valutata l’incidenza di nuove fratture vertebrali a 24 mesi dall’inizio del trattamento, mentre gli end points secondari comprendevano l’analisi della BMD delle vertebre lombari, tutto il bacino e collo del femore.

Risultati ed efficacia

Delle 4093 donne prese in esame hanno completato il trial clinico il 77%, di queste il 96% aveva avuto precedentemente fratture vertebrali e il loro BMD T score medio era compreso tra -2,8 e -2,96 (viene confermata la diagnosi di osteoporosi quando il T score scende al di sotto del -2,5).

Al termine dei 24 mesi di trial è stato osservato che il trattamento con romosozumab seguito da alendronato ha portato ad un abbassamento del rischio di fratture vertebrali del 48% rispetto al solo trattamento con alendronato. Al primo check up il trattamento con romosozumab abbassava il rischio di frattura vertebrale del 27% e del 19% per quanto riguarda le fratture non vertebrali, rispetto al trattamento con solo alendronato.

La BMD delle pazienti trattate con romosozumab è risultato fortemente aumentata in tutte le parti scheletriche prese in considerazione, e questo risultato è stato mantenuto anche dopo lo shift ad alendronato per i successivi 12 mesi.

Per quanto riguarda l’insorgenza di effetti collaterali non gravi tutto sommato le due terapie si equivalgono, mentre effetti collaterali gravi sul sistema cardiovascolare sono stati riscontrati maggiormente nelle pazienti trattate con romosozumab (2,5%) mentre solo 1,9% delle pazienti trattate con alendronato da solo sono andate incontro a complicanze cardiovascolari.

Che cosa si evince dallo studio

Ripercorrendo questo trial clinico di fase 3 su donne con osteoporosi post-menopausale ed una storia di fratture ossee alle spalle, la differenza tra il trattamento con solo alendronato rispetto al trattamento con romosozumab seguito, dopo 12 mesi, da alendronato è evidente e pone ottimi presupposti per la cura di questa malattia.

Già dopo 6 mesi la somministrazione di romosozumab ha incrementato significativamente il BMD nelle vertebre lombari, bacino e collo del femore rispetto al solo alendronato, e questa differenza si mantiene anche dopo il passaggio al bifosfonato dopo 12 mesi di romosozumab.

Gli effetti collaterali sono stati riscontrati in entrambi i gruppi di pazienti con una maggior gravità, seppure in basse percentuali, nelle donne trattate con romosozumab; bisogna però tenere presente che questo trial clinico non era stato strutturato tenendo conto di criteri cardiovascolari.

Il grande impatto di questo studio che ha contribuito a lanciare romosozumab sta sicuramente nell’aver raggiunto risultati molto soddisfacenti in termini di BMD e riduzione di fratture in meno di un anno, combinando l’effetto dell’anticorpo monoclonale al già collaudato alendronato.

Per un maggior approfondimento il commento su questo trial clinico da parte del dott. Gregorio Guabello.

 

The Bone Identity. Le molte facce dell’osteoporosi

Paolo Pegoraro
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The Bone Identity. Le molte facce dell’osteoporosi

La gestione del paziente con patologia osteopenizzante dello scheletro necessita di un approccio multidisciplinare: questo è il tema della giornata congressuale “The Bone Identity: le molte facce dell’osteoporosi” tenutasi nella Sala napoleonica di palazzo Greppi il 1 ottobre 2022 a Milano, con il coordinamento scientifico di Emanuele Ferrante (SIE – Società italiana di endocrinologia, Lombardia) e Gregorio Guabello, endocrinologi ed esperti di metabolismo dell’osso, afferenti il primo al Policlinico di Milano e il secondo all’IRCCS Galeazzi di Milano e il patrocinio di AME (Associazione Medici Endocrinologi).

Se è vero che le osteoporosi postmenopausale e senile sono le patologie prevalenti anche a causa dell’invecchiamento della popolazione, tuttavia dobbiamo sempre ricordare che l’osteoporosi riconosce spesso una causa secondaria. Ecco il fulcro dei lavori del 1° ottobre, alla quale hanno partecipato quasi cento tra specialisti endocrinologi, reumatologi, internisti e geriatri. Obiettivo è stato quello di consolidare nella pratica clinica un approccio integrato alla salute dell’osso in specifici setting clinici, quali l’osteoporosi nel paziente ipogonadico, oncologico e diabetico.

I focus del convegno “The Bone Identity: le molte facce dell’osteoporosi”

Sono molte le patologie extrascheletriche che possono avere un’importante ripercussione osteometabolica: nel convegno si è cercato di focalizzare la fisiopatologia e l’approccio clinico in alcune forme particolari e specifiche di osteoporosi secondaria.

Il paziente ipogonadico

La prima di queste forme di osteoporosi è quella dei pazienti con ipogonadismo: parliamo di maschio con bassi livelli di testosterone nel sangue per patologie primitivamente testicolari oppure per patologie dell’asse ipotalamo ipofisario. Ne ha parlato il dottor Walter Vena, dell’Humanitas Gavazzeni di Bergamo, che nei suoi studi e nella clinica ha approfondito in modo particolare il tema del suo intervento: Osteoporosi, rischio fratturativo e trattamento nel paziente ipogonadico.

L’osteoporosi del paziente ipogonadico è un capitolo importante perché il testosterone è un ormone per definizione anabolizzante a livello dell’osso, quindi la sua carenza comporta fragilità dello scheletro con aumentato rischio di frattura. Lo screening biochimico dell’asse gonadico deve essere sempre considerato proprio per escludere o confermare una diagnosi di ipogonadismo: in caso di ipogonadismo accertato è sempre necessario impostare una terapia ormonale sostitutiva con testosterone – a meno che non vi sia una qualche controindicazione – e qualora l’osteoporosi del paziente con ipogonadismo sia un’osteoporosi ad alto rischio di frattura, alla terapia sostitutiva con testosterone bisogna anche aggiungere, per potenziarla, una terapia antiriassorbitiva.

Il paziente oncologico

Secondo grande capitolo che è stato affrontato all’interno del convegno è quello del paziente oncologico. Ne ha parlato il dottor Guabello, che ha maturato questa esperienza in anni di ambulatorio di II livello per pazienti oncologici all’Ospedale San Raffaele di Milano. Guabello – nel suo intervento Effetti del trattamento medico per il cancro alla prostata sulla salute scheletrica: non solo ADT (androgen-deprivation therapy) – ha chiarito che il paziente oncologico è un paziente che spesso ha comorbilità ed è un paziente fragile dal punto di vista clinico, quindi già di per sé un paziente ad aumentato rischio di frattura o comunque con fattori di rischio che possono causare osteoporosi. In particolare Guabello si è focalizzato su quelle che sono le terapie di deprivazione estrogenica e androgenica (blocchi ormonali). Si tratta di terapie che rappresentano il caposaldo nel trattamento dei tumori ormonosensibili (tumore della mammella e tumore della prostata): tuttavia queste terapie hanno un risvolto molto negativo sulla salute dell’osso e quindi tutti questi pazienti devono essere seguiti con particolare attenzione per essere inquadrati dal punto di vista osteometabolico. È necessario instaurare, con l’inizio della terapia di deprivazione ormonale, anche la terapia antiriassorbitiva per la protezione dell’osso.

Il paziente diabetico

L’ultima tipologia di paziente che è stata affrontata è quella rappresentata dal paziente diabetico. Ha parlato di questo tema la dottoressa Laura Montefusco, dell’ospedale Sacco di Milano, in un intervento sul tema La fragilità scheletrica nel paziente diabetico.

I rapporti fra diabete e osso sono rapporti molto complessi e interdipendenti fra loro: tanto il paziente con diabete di tipo 1 quanto il paziente con diabete di tipo 2 hanno predisposizione verso l’osteoporosi con aumentato il rischio di frattura. La differenza sostanziale fra queste due patologie è rappresentata dal fatto che il paziente con diabete di tipo 1 è un paziente con BMI generalmente normale o basso, con una densità minerale ossea spesso ridotta e un aumentato rischio di frattura, dove l’elemento patogenetico principale è rappresentato dalla carenza insulinica (e l’insulina è un fattore anabolizzante per lo scheletro); il paziente con diabete di tipo 2 è invece generalmente un paziente con BMI aumentato e con comorbidità associate, con particolare riferimento alla sindrome metabolica. La densitometria ossea di questi pazienti è generalmente normale o addirittura la densità può essere maggiore della norma, ma si tratta di pazienti con aumentato rischio di frattura per l’aumento della sclerostina, che è un potente inibitore della neoformazione ossea.

Infine la dottoressa Montefusco ha ricordato che in tutti i pazienti diabetici sono fattori di rischio per le cadute le ipoglicemie legate alla terapia insulinica, la neuropatia e la retinopatia. Una complicanza come l’insufficienza renale cronica è a loro volta fattore di rischio per il depauperamento osseo di questi pazienti.

Anche il dottor Maurizio Rondinelli è intervenuto su Terapie ipoglicemizzanti: impatto sul rischio di frattura. Grazie alle azioni di protezione cardio-vascolare e renale, per lo più indipendenti dall’effetto ipoglicemizzante, gli agonisti del recettore del glucagon-like peptide 1 e gli inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio 2 sono potenti alleati nella riduzione della progressione della malattia diabetica e delle sue complicanze. Tuttavia, anche quando il quadro clinico complessivo e le evidenze scientifiche degli studi clinici suggerirebbero la scelta preferenziale di un determinato farmaco, per favorire l’aderenza al trattamento va prioritariamente considerata la preferenza individuale, relativamente alle vie di somministrazione, ai potenziali effetti collaterali, al timore delle ipoglicemie. È stato comunque evidenziato il ruolo centrale nel controllo del peso corporeo, come parte cruciale nell’approccio olistico alla gestione del diabete di tipo 2 e alla prevenzione delle complicanze d’organo ad esso associate, nonché la personalizzazione delle strategie e degli obiettivi terapeutici, con un approccio centrato sulla persona, che tenga conto delle caratteristiche cliniche individuali, dell’età, delle comorbilità, del rischio di complicanze e di effetti collaterali della terapia (in particolare ipoglicemia e aumento di peso), inoltre del contesto socio-economico e culturale in cui il paziente si inserisce, e delle sue preferenze, allo scopo di aumentarne il coinvolgimento nella cura di sé e migliorarne l’aderenza terapeutica. L’obiettivo della cura è la prevenzione delle complicanze e l’ottimizzazione della qualità di vita, che deve essere ottenuto incoraggiando il paziente alla collaborazione, favorendone la consapevolezza della malattia e l’auto-stima, ricorrendo se necessario al sostegno sociale e familiare.

Take home message

Al di fuori dell’osteoporosi legata al calo estrogenico della menopausa e all’avanzamento dell’età, esiste tutto un universo di patologie che – con meccanismi davvero molto complessi – possono intaccare la salute dell’osso. Da qui la necessità di un approccio multidisciplinare nella gestione della patologia osteometabolica, in quanto sono proprio le patologie extra scheletriche che possono avere un’importante ripercussione osteo-metabolica.

L’approccio integrato alla salute dell’osso è un percorso complesso, che deve necessariamente includere la personalizzazione delle strategie e degli obiettivi terapeutici in un approccio centrato sulla persona. Viene sempre più riconosciuta – soprattutto nel paziente diabetico – la necessità di programmi di educazione e supporto anche psicologico all’autogestione della malattia, con il coinvolgimento del paziente nella cura di sé, per migliorare la consapevolezza e l’aderenza terapeutica e ridurre il carico sulla persona e sulla società.

Nella terapia oncologica (tumore al seno, tumore della prostata) la corretta informazione è il primo passo per aiutare il paziente a prendere coscienza di come sia possibile prevenire efficacemente la fragilità ossea rivolgendosi con fiducia al proprio medico per avere il supporto necessario, mettendo in campo strumenti utili per informare, favorire il dialogo con lo specialista, approfondire il tema della fragilità ossea con programmi incentrati su uno stile di vita sano e attivo.

L’approccio integrato è quello vincente ma è anche quello per il quale la preparazione dei medici è forse ancora da mettere a punto – e questa è anche la mission di Bone Health, che ha curato l’organizzazione della giornata – proprio perché si tratta di una frontiera di relativamente recente esplorazione.

 

Grazie al contributo non condizionante di:

Gli effetti della soppressione del TSH sulla densità minerale ossea nelle donne post-menopausa

Jolanda Serena Pisano e Caterina Lucchini
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Gli effetti della soppressione del TSH sulla densità minerale ossea nelle donne post-menopausa

Studiare il rischio di problemi alle ossa in seguito a trattamenti come la soppressione del TSH (ormone tireostimolante) è importante per poter trattare i pazienti in modo mirato. Con questo obiettivo, Donghee Kwak e colleghi hanno analizzato gli studi che monitoravano la salute delle donne che, in seguito a rimozione della tiroide causa cancro alla tiroide, erano sottoposte a terapia per la soppressione dell’ormone tireostimolante (TSH). In particolare, hanno indagato l’eventuale presenza di correlazioni tra questo trattamento e la densità minerale ossea (BMD), indicatore impiegato per lo screening dell’osteoporosi. Alterazioni del BMD, infatti, possono indicare un rischio di sviluppare fratture.

TSH e ossa

In seguito alla tiroidectomia per cancro a questa ghiandola, generalmente viene prescritta levotiroxina, farmaco che inibisce la produzione di TSH. La sua assunzione ha lo scopo di prevenire recidive, dal momento che TSH stimola la proliferazione dei tireociti. Tuttavia, gli effetti della soppressione del TSH in seguito a tiroidectomia sono controversi, anche perché in alcuni casi questa terapia provoca effetti collaterali. Infatti, gli ormoni tiroidei sono importanti nella regolazione del metabolismo e hanno effetti anche sulla salute delle ossa. Da alcune ricerche risulta che tale trattamento abbia effetti negativi sulla densità minerale ossea (BMD). Secondo lo studio di Bauer e colleghi del 2001, le donne che presentano un livello di TSH molto basso presentano un rischio 3 volte maggiore di fratture all’anca e 4 volte maggiore di fratture alle vertebre.

La ricerca

Donghee Kwak e colleghi hanno analizzato 16 studi caso-controllo che avevano monitorato donne post-tiroidectomia per una durata compresa tra 1 anno e 15 anni. I soggetti sono stati divisi in due categorie:

  • 426 pazienti con cancro alla tiroide che avevano subito tiroidectomia ed erano sottoposte a terapia di soppressione del TSH;
  • 701 donne sane.

Gli studiosi hanno considerato fattori quali:

  • livello di TSH nel sangue (molto basso: <0,10mIU/L; moderato: 0,10–0,49 mIU/L; leggermente basso o normale: 0,50–2,0 mIU/L);
  • durata del follow-up;
  • età delle donne all’inizio dello studio;
  • indice di massa corporea (BMI) all’inizio dello studio;
  • gruppo etnico di appartenenza;
  • estensione della tiroidectomia (totale o subtotale).

 

Conclusioni: l’effetto della carenza di TSH sulla salute delle ossa

Rispetto ai controlli, le donne del primo gruppo con TSH inferiore 0,10 mIU/L a causa di farmaci soppressivi del TSH in seguito a tiroidectomia avevano un BMD della spina lombare significativamente inferiore, anche tra gli studi con un follow-up superiore a 10 anni. Non si osservava alterazione significativa del BMD nel collo del femore. Non vi erano differenze rilevanti in nessuno dei due casi nelle pazienti con soppressione moderata del TSH (0,10-0,49 mIU/L).

Dall’articolo risulta che anche la tiroidectomia totale è correlata a effetti negativi sul BMD, in particolare sul collo del femore, mentre una tiroidectomia sub-totale non sembra presentare la stessa associazione.

Questi risultati suggeriscono che potrebbe essere necessario dosare la levotiroxina per bilanciare  gli effetti positivi di prevenzione del cancro con quelli negativi sulla salute ossea. Secondo gli scienziati, è comunque necessario eseguire ulteriori indagini, dal momento che lo studio potrebbe includere fattori confondenti. Inoltre, occorre verificare quanto la carenza di TSH influisca sul rischio di fratture.

 

 

Fonte:

Kwak D, Ha J, Won Y, Kwon Y, Park S. Effects of thyroid-stimulating hormone suppression after thyroidectomy for thyroid cancer on bone mineral density in postmenopausal women: a systematic review and meta-analysis. BMJ Open. 2021 May 13;11(5):e043007. doi: 10.1136/bmjopen-2020-043007. PMID: 33986046; PMCID: PMC8126273

Allergie alimentari e salute delle ossa nei bambini

Jolanda Serena Pisano e Caterina Lucchini
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Allergie alimentari e salute delle ossa nei bambini

Le allergie alimentari e le diete restrittive utilizzate per la loro gestione sono associate a un aumento dell’incidenza di osteopenia, fratture osteoporotiche e rachitismo in età pediatrica. Per consentire un efficace monitoraggio della salute ossea del bambino è importante indagare su quali fattori siano maggiormente associati ad alterazioni del metabolismo osseo e su quali metodi possano essere impiegati per la prevenzione di tali condizioni.

Allergie alimentari nella popolazione pediatrica

A livello globale, le allergie alimentari nell’infanzia sono in aumento. Colpiscono il 5% circa della popolazione pediatrica, con conseguenze significative sulla salute, come asma e dermatite atopica fino alla possibilità di shock anafilattico. Gli allergeni più comuni tra i bambini sono il latte, le uova, la soia e la farina. Talvolta, le allergie alimentari sono presenti in concomitanza, ma esiste la possibilità che alcune di esse scompaiano con la crescita.

La gestione delle allergie alimentari consiste in diete restrittive, che prevedono l’evitamento degli allergeni. Se non ben controllata, la limitazione degli alimenti può dare carenze alimentari, con conseguenze anche gravi sullo sviluppo del bambino. Per queste ragioni, sono fondamentali controlli frequenti che riducano la possibilità di disturbi e verifichino correttamente la presenza delle allergie, per evitare limitazioni inutili.

Allergie alimentari e salute delle ossa nei bambini

La letteratura riporta casi di rachitismo, fratture osteoporotiche e osteopenia associati alla presenza di allergie alimentari nei bambini. Questo può essere dovuto a diverse cause.

  • Le allergie alimentari, se non diagnosticate e affrontate mediante l’evitamento degli allergeni, possono provocare infiammazioni croniche del tratto intestinale, che limitano l’assorbimento dei nutrienti.
  • Le restrizioni alimentari per evitare l’assunzione di allergeni possono determinare carenze nutrizionali. Secondo un recente studio italiano pubblicato sull’International Journal of Food Sciences and Nutrition, l’apporto di micronutrienti, inclusi calcio e vitamina D, sarebbe spesso subottimale nei bambini in età scolare, soprattutto in caso di allergie alimentari. Altre ricerche confermano differenze significative nell’apporto di vitamina D tra bambini con allergie alimentari e bambini che non ne sono colpiti.

Fattori di rischio

Secondo la letteratura, i bambini con allergie alimentari più a rischio di disturbi alle ossa presentano:

  • allergie alle proteine ​​del latte vaccino;
  • allergie a più di 3 alimenti contemporaneamente;
  • fenotipi allergici gravi;
  • comorbidità che interessano lo scheletro;
  • patologie croniche che rendono necessarie terapie che inducono fragilità ossea, come i corticosteroidi.

Prevenire disturbi ossei nei bambini con allergie alimentari

Non c’è ancora consenso per quanto riguarda la valutazione della salute delle ossa nei bambini allergici agli alimenti. Nelle popolazioni ad alto rischio di osteopenia e rachitismo alimentare, indicazioni generali da uno studio pubblicato sul Journal of Pediatric Endocrinology and Metabolism sono:

  • Effettuare un’anamnesi accurata per individuare allergie alimentari, storia di fratture osteoporotiche del paziente, storia familiare di osteoporosi giovanile o precoce e presenza di patologie o farmaci che possono intaccare il metabolismo osseo;
  • Annualmente, verificare l’adeguatezza dell’apporto nutrizionale, valutare la salute dentale e monitorare la crescita del bambino;
  • Fornire una consulenza per uno stile di vita sano, che includa esercizio fisico regolare, controllo del peso ed esposizione responsabile ai raggi solari;
  • Effettuare annualmente analisi del sangue per calcio, fosfato, magnesio, fosfatasi alcalina, creatinina, vitamina D e paratormone (PTH).

Inoltre:

  • Se il paziente è sotto integratori o terapie che influiscono sulla salute dell’osso, è bene misurare il rapporto calcio/creatinina.
  • Se il livello di vitamina D è inferiore a 25 nmol/L (o 10 ng/mL) si consiglia di eseguire una radiografia del polso o del ginocchio, da ripetere a 3 mesi di integrazione con vitamina D per monitorarne l’efficacia.
  • Nei casi di storia di fratture, osteoporosi precoce in famiglia (sotto i 50 anni d’età), comorbidità che colpiscono le ossa, dolori ossei persistenti o grave compromissione della crescita (indice di massa corporea, BMI, sotto il 3° percentile per età e sesso), è consigliato effettuare controlli regolari di densità minerale ossea (BMD, Bone Mineral Density) tramite assorbimetria a raggi X a doppia energia (DXA) a livello della spina lombare e total body. In base ai risultati, si consiglia di ripetere questi esami ogni anno oppure più raramente (ogni 2-3 anni).

Sono necessari ulteriori studi che approfondiscano i rischi per la salute delle ossa e il significato dei possibili esami nei bambini con allergie alimentari. Far luce su questi aspetti, infatti, consentirebbe di individuare linee guida per prevenire rachitismo, osteopenia e osteoporosi precoce nella popolazione pediatrica.

 

Fonti:

Doulgeraki, A., Manousakis, E. and Papadopoulos, N. (2017) Bone health assessment of food allergic children on restrictive diets: a practical guide. Journal of Pediatric Endocrinology and Metabolism, Vol. 30 (Issue 2), pp. 133-139. DOI: 10.1515/jpem-2016-0162

D’Auria, E., Pendezza, E., Leone, A., Riccaboni, F., Bosetti, A., Borsani, B., Zuccotti, G., & Bertoli, S. (2022) Nutrient intake in school-aged children with food allergies: a case-control study, International Journal of Food Sciences and Nutrition, 73:3, pp. 349-356. DOI: 10.1080/09637486.2021.1975658

Che, D., Yu, L., Guo, Y., Ke, H. J., Liu, C., & Wu, J. L. (2022) Correlation between vitamin D levels and bone metabolism in children with cow’s milk allergy. Journal of International Medical Research, 50(1), 03000605211066071.

Latte e ossa: i latticini riducono il rischio di osteoporosi e fratture ossee?

Jolanda Serena Pisano e Caterina Lucchini
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Latte e ossa: i latticini riducono il rischio di osteoporosi e fratture ossee?

Studi trasversali e caso-controllo hanno mostrato una correlazione tra l’assunzione del latte e il rischio di osteoporosi e fratture ossee. Tuttavia, associazioni simili non sono state osservate in studi di coorte. Secondo la revisione di Malmir e colleghi, questo indicherebbe che latte e latticini non sarebbero utili a prevenire osteoporosi e fratture.

 

Fattori di rischio di osteoporosi e fratture

Si stima che l’osteoporosi colpisca circa 200 milioni di persone nel mondo e sia responsabile di circa 9 milioni di fratture ossee ogni anno. Tra i fattori predisponenti per questi disturbi vi sono fattori non modificabili, quali:

e fattori modificabili, che includono:

 

Latte e ossa: gli studi

Latte e latticini sono stati oggetto di studio in relazione a fratture, osteoporosi e sviluppo delle ossa perché sono ricchi di minerali e vitamine associati al metabolismo osseo, in particolare:

I risultati delle ricerche sono contrastanti. Alcuni studi, ad esempio uno del 2010 e uno del 2011, mostrano una riduzione del 40-60% nell’incidenza di osteoporosi in relazione all’assunzione di una porzione di latticini al giorno. Altri studi, però, non osservano correlazioni, e altri hanno individuato un’associazione opposta.

Malmir, Larijani ed Esmaillzadeh suggeriscono che parte degli studi eseguiti sull’argomento potrebbe dare risultati falsati in quanto potrebbero esservi utilizzo di analisi statistiche inappropriate, inaccuratezze nell’estrazione dei dati e fattori rilevanti non considerati. L’eterogeneità dei risultati sarebbe spiegata da età, genere, sito di studio, dimensione dei campioni e tipo di ricerca utilizzato. In effetti, gli studi di coorte sull’argomento, come quello di Michaëlsson, Wolk e colleghi del 2014, non riscontrano correlazioni significative tra l’assunzione di latticini e la minore presenza di osteoporosi o fratture ossee, né una maggiore presenza di questi disturbi laddove le diete sono poco ricche di latticini. Secondo Malmir e colleghi, gli studi di coorte sono più affidabili di quelli caso-controllo e trasversali, quindi è da escludere che il latte protegga le ossa da osteoporosi e fratture.

Dal momento che in popolazioni che mangiano pochi latticini non si riscontrano particolari problemi, è possibile usufruire di alternative nella dieta. Inoltre, data la quantità di grassi presente nei derivati del latte, è sconsigliato assumere più di due porzioni di latticini al giorno. In ogni caso, il consumo di latte potrebbe prevenire altri problemi, come il cancro al colon-retto, ed è da considerare in rapporto ad altri alimenti: i latticini apportano più benefici all’interno di una dieta sana e variegata.

 

Fonti:

Malmir H., Larijani B. & Esmaillzadeh A. Consumption of milk and dairy products and risk of osteoporosis and hip fracture: a systematic review and Meta-analysis. Crit Rev Food Sci Nutr 2020; 60(10) pp. 1722-1737. doi:10.1080/10408398.2019.1590800

Michaëlsson K., Wolk A., Langenskiöld S., Basu S., Warensjö Lemming E., Melhus H. et al. Milk intake and risk of mortality and fractures in women and men: cohort studies. BMJ 2014; 349 :g6015 doi:10.1136/bmj.g6015

 

Osteoporosi: l’impegno di Gedeon Richter Italia

Caterina Lucchini
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Osteoporosi: l’impegno di Gedeon Richter Italia

Nel nostro Paese l’osteoporosi, malattia sistemica dello scheletro caratterizzata da una ridotta massa ossea e da alterazioni qualitative che si accompagnano a un aumento del rischio di frattura, colpisce circa 5 milioni di persone, di cui l’80% sono donne in post menopausa.

“Gedeon Richter Italia da oltre 10 anni è al fianco delle donne con un portfolio completo di prodotti innovativi e accessibili per garantire una vita vissuta appieno e in tutte le sue fasi. La nostra missione è soddisfare tutte le esigenze legate alla salute e al benessere della donna, dall’adolescenza fino alla maturità: per questo siamo attivi anche nell’area terapeutica dell’osteoporosi, che colpisce particolarmente le donne nel periodo della post-menopausa”. – spiega Maria Giovanna Labbate, managing director di Gedeon Richter Italia.

Maria Giovanna Labbate
Managing director di Gedeon Richter Italia

“L’osteoporosi e le fratture da fragilità costituiscono un importante problema di salute pubblica, destinato a crescere nel prossimo futuro a causa dell’invecchiamento della popolazione, con un incremento dei costi a carico del sistema sanitario pubblico: per questo abbiamo scelto di sostenere la nascita di una figura altamente specializzata come il Bone Doctor, per supportare la classe medica e le istituzioni sanitarie nel migliorare ogni giorno la qualità di vita dei pazienti, che è da sempre la nostra missione.”

Progetto Bone Doctor

ll progetto Bone Doctor consente allo specialista di acquisire la certificazione di esperto nella cura e gestione del paziente con malattie del metabolismo minerale ed osseo. L’iniziativa è nata grazie a OrtoMed, Società Italiana di “Ortopedia, Medicina e delle Malattie Rare dello Scheletro”, con il contributo non condizionante di Gedeon Richter Italia. L’obiettivo è incrementare il numero dei medici specialisti riconosciuti a livello nazionale ed internazionale, grazie a specifici studi di programmi teorici e pratici, in modo da offrire un servizio sempre più qualificato ai pazienti, migliorandone la qualità di vita.

Terapie per l’osteoporosi

Sul fronte terapeutico, l’azienda farmaceutica Gedeon Richter è al fianco dei pazienti con il farmaco, Terrosa® (Teriparatide) terapia anabolica indicata per il trattamento dell’osteoporosi nelle donne in post-menopausa e negli uomini ad aumentato rischio di frattura e per il trattamento dell’osteoporosi indotta da una prolungata terapia con glucocorticoidi.

La compliance dei pazienti, spesso anziani e con comorbidità, è basilare ai fini dell’aderenza terapeutica. Per questo motivo Gedeon Richter Italia ha messo a disposizione dei clinici il Patient Support Program “TPenso”, per supportarli nella gestione dei loro pazienti, tramite dei servizi dedicati a livello domiciliare, con un call center infermieristico dedicato, home delivery e nurse support. “TPenso – La terapia che pensa a te” è stata premiata quest’anno ai Life Science Excellence Award (LSEA), concorso dedicato ai progetti di eccellenza che si sono distinti nell’ultimo anno nel mondo medico scientifico, nella categoria Best Patient Support Program of the Year.

 

La subcondroplastica nel trattamento dell’edema osseo

Jolanda Serena Pisano e Caterina Lucchini
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La subcondroplastica nel trattamento dell’edema osseo

In caso di lesioni da edema midollare dell’osso (bone marrow edema, BME, o edema osseo), la subcondroplastica rappresenta una scelta terapeutica valida, sicura ed efficace, con pochi limiti, anche se è da studiare più approfonditamente. Ne ha parlato, in occasione del convegno di BoneHealth del gennaio 2022 “Edema osseo del ginocchio: strategie terapeutiche“, Stefano Pasqualotto, dirigente medico di primo livello presso l’Unità Operativa Complessa di Ortopedia e Traumatologia dell’IRCCS “Sacro Cuore – Don Calabria” di Negrar (VR).

Le terapie per l’edema osseo e la subcondroplastica

In caso di bone marrow lesion, la prima linea di trattamento è rappresentata dal trattamento conservativo: FANS, terapie fisiche, terapia infiltrativa, campi elettromagnetici pulsati, bisfosfonati o analoghi della prostaciclina. Nel caso in cui questo fallisca, si ricorre al trattamento chirurgico, che avrà l’obiettivo di trattare la lesione oppure la sua causa.

La subcondropastica, sviluppata da Cohen e Sharkey nel 2012, è una procedura chirurgica che introduce per via percutanea un materiale biocompatibile, il calcio fosfato o fosfato di calcio, nelle regioni di edema osseo. Il prodotto usato risulta facilmente iniettabile e ha una struttura simile a quella dell’apatite nativa: Ca10-x(M)x(PO4)6-x(HPO4,CO3)x(OH)2-x.

Gli obiettivi del trattamento sono:

  • Migliorare la resistenza meccanica dell’osso;
  • Stimolare il rimodellamento osseo;
  • Limitare cedimenti strutturali;
  • Evitare che il danno articolare progredisca;
  • Ridurre la sintomatologia dolorosa.

In effetti, il calcio fosfato a 37 °C cristallizza in una struttura nano-cristallina macroporotica che ha proprietà osteoconduttive, che quindi favorisce il rimodellamento e l’apposizione di nuovo tessuto osseo. Il primo studio sulla subcondroplastica è stato eseguito su 66 pazienti (il 96% con artrosi di grado III-IV) che rifiutavano una protesi di ginocchio pur essendo candidabili: a distanza di 2 anni dall’operazione, presentavano un miglioramento del punteggio VAS dei 4,6 punti e dell’IKDC score di 17,8 punti. Inoltre, il 70% delle persone non aveva avuto necessità di una protesi. Gli autori, quindi, hanno concluso che la subcondroplastica è una procedura poco invasiva, sicura ed efficace. Anche altri studi hanno dato risultati positivi, come la ricerca di Pasqualotto e colleghi, eseguita sui primi 15 pazienti dell’équipe, con follow-up a 12 mesi. Ha rilevato una riduzione di 43 punti nella scala VAS, un miglioramento della scala KOOS di 38,1 punti e una riduzione di 31,1 punti nella scala WOMAC. Non sono emersi fallimenti, anche se questo può essere spiegato dal minore grado di gravità medio della condizione nei pazienti considerati.

 

La letteratura sulla subcondroplastica

Secondo la review sulla subcondroplastica pubblicata su Cartilage nel 2018, questa tecnica migliora dolore e funzionalità, con bassa percentuale di complicanze e ritorno all’attività completa a 3 mesi. Nel 25% dei casi il dolore persiste, ma il quadro clinico migliora nettamente rispetto al preoperatorio e a 2 anni di distanza il 70% dei pazienti già candidati a protesi totale di ginocchio non ne ha necessità. La metanalisi del 2021 conferma questo bilancio positivo, rilevando una riduzione di 4,8 punti sulla scala VAS, miglioramenti della funzionalità articolare (con IKDC che passava da 31,7 a 54 e KOOS da 38,1 a 70) e tasso di fallimento tra 12,5% e 30% in follow-up dai 12 mesi ai 7 anni.

Anche lo studio guidato da Elizaveta Kon del 2020 ha osservato che la subcondroplastica ha effetti positivi sia sulla ripresa funzionale sia sul dolore su follow-up limitati e un tasso di fallimento inferiore al 30% a 2 anni dal trattamento (con il 35% dei pazienti che necessitavano di ulteriore trattamenti, in genere cicli infiltrativi con acido ialuronico). Tuttavia, ha anche sottolineato che manca evidenza clinica di elevata qualità. Infatti, sono assenti trial clinici randomizzati e le ricerche presenti includono pochi pazienti.

 

Quando è indicata la subcondroplastica?

La subcondroplastica è indicata in caso di:

  • Presenza di una bone marrow lesion alla risonanza in zone di carico;
  • Dolore localizzato a livello dell’edema osseo e persistente da almeno 3 mesi;
  • Fallimento dei trattamenti conservativi.

Non è consigliabile applicare questo trattamento in presenza di edema osseo associato a danno articolare in cui si sfocia in osteonecrosi, mentre è attuabile in caso di danno articolare non avanzato.

 

Planning pre-operatorio e tecnica chirurgica

In preparazione all’operazione chirurgica per subcondroplastica, occorre:

  • Calcolare la distanza dall’interlinea articolare in senso prossimo-distale per sapere dove introdurre la cannula;
  • Misurare la distanza dalla corticale più vicina, per sapere quanto entrare in profondità;
  • Valutare, in proiezione sagittale, se la lesione è situata nel terzo anteriore, medio o posteriore, per sapere il punto in cui introdurla.

In sala operatoria, sotto guida fluoroscopica, con un repere si ricerca a livello cutaneo il punto di introduzione della cannula, confrontandolo con il planning sulla risonanza magnetica. Quindi, con una dermografica si tracciano due linee perpendicolari che s’intersecano nel sito del punto di ingresso. Poi s’introduce la polvere di fosfato di calcio nel miscelatore, in una delle due formulazioni: quella da 5 cc viene addizionata a 3,2 cc di fisiologica, mentre quella da 3 cc con 2,2 cc di fisiologica. Si miscelano per un minuto, ottenendo un prodotto con una consistenza simile a una pasta. Questa va introdotta nelle siringhe definitive.

Si procede a inserire la cannula fenestrata  in corrispondenza della bone marrow lesion. La cannula può avere fenestura frontale o 3 fenestrature laterali: in questo caso occorre verificare che tutte le fenestrature siano all’interno dell’osso per evitare fuoriuscita del materiale all’esterno. Si controlla l’operazione in fluoroscopia, sia in anteroposteriore sia in laterale, e si inietta il calcio-fosfato. Si attendono 10 minuti affinché il prodotto cristallizzi; dopodiché, si può eseguire un’artroscopia per verificare se vi sia stato stravaso e rilevare possibili patologie articolari quali flap meniscali e flap cartilaginei.

 

Follow-up

Il gruppo del dottor Pasqualotto effettua controlli clinici a distanza di 1, 3, 6 e 12 mesi. È fondamentale che le immagini siano interpretate da radiologi correttamente informati sul significato di ciò che la tecnica può evidenziare:

  • In radiografia si evidenzia un’area di iperdensità dov’è presente il fosfato di calcio;
  • Alla risonanza magnetica nelle sequenze T2 emerge un’area ipointensa che racchiude il tramite di introduzione della cannula iperintenso ed è circondata da un orlo iperintenso;
  • Alla tomografia computerizzata si osserva la zona di introduzione della cannula come ipointensa e circondata da un’area di iperdensità.

 

Limitazioni e complicanze della subcondroplastica

Le limitazioni della subcondroplastica includono:

  • Dolore e limitazioni funzionali legate ad altre patologie;
  • Presenza di lassità legamentose importanti;
  • Deviazioni assiali in varo/valgo significative (> 8°), anche se può essere possibile correggerle contestualmente;
  • Artrosi bicompartimentale o tricompartimentale di IV grado.

Tra le complicanze di questa pratica chirurgica si annoverano soprattutto complicanze minori, quali:

  • Leakage intra-articolare (soprattutto in quelle a livello femorale), che si può rimuovere con lo shaver in artroscopia;
  • Leakage extra-articolare (più frequente a livello tibiale), nel qual caso è sufficiente ampliare l’incisione ed eliminare il prodotto con un lavaggio;
  • Arresto del calcio fosfato all’interno della cannula (quando si attende troppo);
  • Rottura della cannula in caso di movimenti troppo bruschi;
  • Incremento del dolore nelle 72 ore postoperatorie. Questo avviene molto frequentemente, quindi occorre avvertire il paziente.

Vi sono poi complicanze maggiori e severe, ovvero  l’osteomielite, riportata in un caso in letteratura, e il fallimento della procedura, con la persistenza del dolore nei mesi successivi. Tuttavia, come emerge da uno studio di Yoo e colleghi pubblicato nel 2016, una subcondroplastica non riuscita non compromette in nessun modo l’operazione di artroplastica del ginocchio nel paziente con edema osseo:

  • Non complica la performance chirurgica;
  • Non aumenta il tasso di complicanze intraoperatorie né quelle postoperatorie;
  • Non influenza gli outcome precoci rispetto a una protesi standard.

 

Conclusioni e prospettive future

Le indicazioni originali prevedevano bone marrow lesion del compartimento mediale, condilo femorale mediale e piatto tibiale mediale. Poi, hanno incluso anche lesioni del compartimento laterale e del compartimento femoro-rotuleo e anche in associazione ad altre tecniche chirurgiche.  

“Un altro caso è quello di subcondroplastica nelle protesi monocompartimentali dolorose, in particolare nei pazienti con dolore elettivo a livello tibiale, senza segni di instabilità o malposizione dell’impianto. L’introduzione di questa tecnica ci è VENUTA studiando […] la letteratura: dal 24 al 48% delle protesi mono è dovuto a un dolore non spiegato, unexplained pain. Questi lavori hanno controllato il carico dell’osso spongioso sottoprotesico e hanno visto che, in relazione a diverse entità di carico assiale […], negli impianti All-Poly il volume di osso spongioso sottoprotesico sottoposto a un sovraccarico patologico è di 2-3 volte maggiore rispetto agli impianti metal-backed. In più, gli impianti All-Poly sono associati a un maggior numero di micro-cracks (da 1,8 a 6 volte). […] Hanno concluso dicendo che questi micro-cracks possono essere la causa responsabile del dolore sottoprotesico. Quindi, abbiamo iniziato a fare questo trattamento, assolutamente off-label, in pochi pazienti: per ora, 6, di cui uno purtroppo è fallito.”

In conclusione, nel trattamento delle bone marrow lesion associate ad osteoartrosi refrattaria alle terapie conservative, la subcondroplastica rappresenta una procedura efficace e tissue-sparing che non altera l’anatomia e non preclude eventuali trattamenti ulteriori più invasivi. Gli studi in letteratura riportano risultati favorevoli in termini di miglioramento del dolore e della funzionalità, con ripresa dell’attività a 3 mesi dall’intervento. Tuttavia, a causa della mancanza di trial clinici randomizzati e della scarsità dei campioni considerati, sono necessarie più evidenze scientifiche e studi più robusti per definire meglio le indicazioni di trattamento.

 

Fonte: convegno BoneHealth 22 gennaio 2022

Trattamento anti-riassorbitivo delle metastasi ossee da tumore solido

Jolanda Serena Pisano
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Trattamento anti-riassorbitivo delle metastasi ossee da tumore solido

I disturbi scheletrici comportano una riduzione della qualità di vita delle persone, un incremento del peso economico e riduzione della sopravvivenza. In occasione del congresso BoneHealth 2022 “Gestione integrata della salute dell’osso in specifici setting clinici”, Giulia De Feo (UO Oncologia-Cure di supporto, Istituto Nazionale dei Tumori – Fondazione IRCCS, Milano) ha riassunto le tempistiche e i tipi di farmaci da utilizzare in caso di terapie anti-riassorbitive delle metastasi ossee da tumore solido.

Trattamento anti-riassorbitivo delle metastasi ossee nel tumore della mammella

La maggior parte degli studi per il trattamento delle metastasi ossee da tumore solido ha riguardato il tumore della mammella. Una metanalisi che ha incluso 9 studi clinici randomizzati, considerata anche dalle linee guida AIOM 2021, ha dimostrato l’efficacia dei bisfosfonati somministrati per via endovenosa. Le maggiori evidenze emergono relativamente allo zoledronato, che risulta superiore al pamidronato (riducendo gli eventi scheletrici, SRE, del 20%) e all’ibandronato (sebbene presenti simile tempo al ritardo nel primo SRE) nei pazienti con tumore della mammella. 

Tre studi randomizzati hanno dimostrato l’efficacia di una schedula trimestrale di zoledronato rispetto a quella mensile. Lo studio multicentrico ZOOM (Amadori et al., 2013) ha valutato in aperto l’efficacia dopo un periodo di 9-12 mesi di somministrazione mensile, dimostrando efficacia e safety sovrapponibili. Lo studio in doppio cieco OPTIMIZE-2 e un altro studio pubblicato nel 2017 (Himelstein et al.), che ne ha indagato l’efficacia up-front, ne hanno confermato i risultati.

In una ricerca pubblicata nel 2010, il denosumab, sviluppato per inibire il turnover osseo, si è dimostrato superiore a zoledronato, mostrando un ritardo superiore del 18% nel tempo al primo SRE e una maggiore riduzione del rischio cumulativo di SRE del 23%. Overall survival (OS) e overall disease progression risultavano sovrapponibili. Le linee guida ESMO e AIOM concludono che il denosumab potrebbe rappresentare la soluzione migliore in questi pazienti, ma non esprimono un’indicazione netta.

Trattamento anti-riassorbitivo delle metastasi ossee nel tumore della prostata

Nei pazienti con tumore della prostata, e in particolare nel carcinoma della prostata resistente alla castrazione metastatico (m CRPC), lo zoledronato risulta essere l’unico bisfosfonato che abbia dimostrato efficacia sugli SRE. Invece, nella fase di ormonosensibilità gli studi STAMPEDE e CALGB 90202 non hanno mostrato un beneficio di zoledronato in termini di riduzione degli eventi scheletrici o in termini di sopravvivenza. Una ricerca pubblicata nel 2011 che ha confrontato zoledronato e denosumab ha dimostrato che denosumab riduce e ritarda gli eventi scheletrici. Anche in questo caso, le linee guida non raccomandano un farmaco anti-riassorbitivo piuttosto che un altro.

“I tumori della prostata sono sempre bistrattati nel setting terapeutico, sia nel setting adiuvante sia in quello metastatico. Questo in parte è legato alle caratteristiche strumentali delle lesioni secondarie ossee, che solitamente hanno un aspetto osteoaddensante. In realtà, gli studi hanno mostrato che questo aspetto non definisce se il paziente andrà incontro a effetti scheletrici oppure no.”

Altri tumori solidi

Sono carenti gli studi sviluppati ad hoc relativamente al trattamento anti-riassorbitivo delle metastasi in altri tumori solidi, sebbene alcuni di essi comportino una percentuale di metastatizzazione all’osso importante, che nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) raggiunge il 50%. Le maggiori evidenze derivano da studi che includono diversi tumori solidi.

Nel NSCLC, una ricerca di Rosen e colleghi (2004) ha rilevato che lo zoledronato ha un’efficacia statisticamente significativa nella riduzione di eventi scheletrici (30%). Lo studio di Henry e colleghi (2011) ha confrontato denosumab e zoledronato, riscontrando che i due farmaci prevengono SRE in misura analoga ma il denosumab mostra un trend di superiore ritardo al primo SRE.

Nel carcinoma renale, denosumab e zoledronato hanno dato risultati simili. Inoltre, una ricerca retrospettiva pubblicata nel 2003 ha mostrato che lo zoledronato riduce la frequenza di SRE in modo significativamente maggiore di un placebo (37% contro 74%). 

Lo studio di Henry e colleghi del 2011 ha anche valutato 38 pazienti con tumore testa-collo, dimostrando una non inferiorità di denosumab rispetto allo zoledronato. Nel tumore nasofaringeo e altri tipi di cancro è stata riscontrata alta espressione RANK IHC, con associata ridotta sopravvivenza delle cellule neoplastiche. 

Una metanalisi pubblicata nel 2021 che includeva diversi tipi di tumore ha mostrato una superiorità di denosumab rispetto a zoledronato nel ridurre frequenza di SRE e tempo al primo SRE, ma senza effetti sull’overall survival o sulla sopravvivenza libera da malattia. Questi risultati potrebbero cambiare in futuro. Infatti, sono in corso trial clinici che associano denosumab alla immunoterapia, derivanti da osservazioni emerse in studi retrospettivi che hanno valutato un beneficio in termini di sopravvivenza in pazienti con tumore del polmone o melanoma trattati con checkpoint inhibitor e successiva aggiunta di pembrolizumab rispetto a pazienti trattati solo con immunoterapia.

Trattamento anti-riassorbitivo delle metastasi ossee da tumore solido: safety

Zoledronato e denosumab comportano effetti collaterali molto diversi. L’ipocalcemia si sviluppa in circa il 30% dei pazienti sotto denosumab contro il 10% nello zoledronato, ma è generalmente di grado lieve o moderato e può essere prevenuta o trattata con supplementazione orale. Denosumab è stato associato anche a un maggior rischio di seconde neoplasie, ma una pooled analysis ha mostrato che la differenza non sarebbe statisticamente significativa. È dimostrato, invece, che la sospensione di denosumab è associata a un aumento da 3 a 5 volte del rischio di fratture, soprattutto vertebrali. 

Effetto avverso di interesse è l’osteonecrosi della mandibola, che secondo le linee guida è sovrapponibile fra denosumab e zolendronato, ma dalla letteratura risulta essere preponderante con denosumab. Tuttavia, è una complicanza nota e quindi prevenibile. Infine, occorre considerare che denosumab risulta essere più costoso ma anche generalmente più efficace rispetto a zoledronato, quindi determina meno costi indiretti e maggior compliance. Gli studi sono ancora in corso per approfondire questi aspetti.

Trattamento anti-riassorbitivo delle metastasi ossee da tumore solido: per quanto tempo?

La letteratura ha indagato la possibilità di proseguire la terapia con zoledronato (Van der Wyngaert et al., 2013) o con denosumab (Stopeck et al., 2016) oltre i 24 mesi. Effetti avversi e safety risultano essere sovrapponibili per zoledronato entro e oltre i 24 mesi, mentre il denosumab pare comportare maggiormente eventi di osteonecrosi della mandibola, fratture atipiche, osteolisi, anche se in modo non statisticamente significativo. Quindi, la prosecuzione oltre i 24 mesi è possibile ma occorre tenere conto del performance status del paziente e la sua tollerabilità.

Le linee guida AIOM hanno un atteggiamento prudenziale, mentre le linee guida ESMO e ASCO 2021 indicano di proseguire fino a peggioramento del performance status. A meno che non si abbia una remissione.

“In conclusione, non vi sono attualmente delle evidenze adeguate per poter raccomandare un farmaco antiriassorbitivo rispetto ad un altro nel tumore della mammella e della prostata metastatici all’osso. Negli altri tumori solidi mancano studi ad hoc. Le linee guida concordano sulla necessità di iniziare il trattamento alla prima evidenza radiologica di lesioni ossee indipendentemente dalla sintomatologia. A meno di un’aspettativa di vita inferiore ai 3 mesi. Va tenuto presente che né denosumab né zoledronato modificano la sopravvivenza, anche se gli studi di associazione denosumab+immunoterapia potrebbero dare sorprese in tal senso.” 

Fonte: congresso BoneHealth 2022

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