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CTIBL: linee guida AIOM 2021

In Italia le linee guida relative alla CTIBL (Cancer Treatment Induced Bone Loss) sono diverse rispetto all’opinione dominante in Europa e USA, dove si utilizzano diffusamente le linee guida ESMO, della società europea di oncologia medica. Nel corso del congresso BoneHealthGestione integrata della salute dell’osso in specifici setting clinici”, Francesco Bertoldo, Professore Associato di Medicina Interna, Responsabile U.S. Malattie del Metabolismo e Osteoncologia Dipartimento di Medicina (Policlinico GB Rossi – Università degli Studi di Verona) ha riepilogato le linee guida AIOM. Inoltre, il professore ha riepilogato brevemente alcuni aspetti di consensus e linee guida utilizzati a livello europeo. 

Linee guida ESMO

Le linee guida ESMO considerano un cut-off densitometrico, ovvero si interviene per la terapia con un valore intorno a -2 (diverso dal -2,5 considerato per l’osteoporosi). Si spinge a utilizzare il FRAX, e una soglia più conservativa per il valore densitometrico se sono presenti altri fattori di rischio per fratture. Tra questi vi è l’aver avuto una frattura, che pesa quanto la familiarità con fratture. L’update ha spostato la soglia densitometrica a -1.

Emergono alcuni aspetti critici, come l’utilizzo del FRAX, che viene ritenuto inefficace.

“Permane quello che a mio parere è un difetto, ovvero la presenza di fratture vertebrali in presenza della documentazione più palese di una fragilità è un fattore di rischio uguale agli altri […] e da sola non è sufficiente secondo questi consensus.”

“C’è un’espressione, su cui si vota, su grado di evidenza e grado di raccomandazione. Questo non compare: si utilizzano le espressioni ‘è suggestivo’, ‘è incerto’, ‘è plausibile’. Da un punto di vista strettamente metodologico, non possono essere considerate linee guida.”

CTIBL: linee guida AIOM 2021

Le linee guida AIOM sono aggiornate ogni anno e sono partite nel 2015, in cui sono state punto di partenza per la Nota 79 G.U. 20/5/15 n. 115. Gli aspetti principali relativi alla CTIBL consistono in:

  • La densitometria non è la determinante del rischio fratturativo, dal momento che non vi sono studi che definiscano la soglia densitometrica per il rischio di frattura. I pochi studi presenti per l’osteoporosi indicano che il cut-off non è definibile perché spesso si ricade nell’ambito della normalità. Quindi, anche i pazienti con BMD (bone mineral density) nella norma dovrebbero essere trattati con farmaci antiriassorbitivi per tutto il tempo della durata della terapia ormonale. Questo punto, definito con il metodo SIGN, ha qualità dell’evidenza bassa e forza di raccomandazione clinica positiva debole. 
  • A differenza degli altri consensus statement, si specifica che l’inizio della terapia con inibitori del riassorbimento osseo per i pazienti in terapia ormonale adiuvante per carcinoma della prostata e della mammella si può prendere in considerazione in prevenzione primaria, a partire dall’inizio della terapia ormonale adiuvante, come nel caso dell’osteoporosi cortisonica. Anche questo aspetto è definito con il metodo SIGN; il grado di raccomandazione è moderato e la forza della raccomandazione clinica è positiva forte.
  • Nelle donne con carcinoma della mammella in terapia ormonale adiuvante con inibitori dell’aromatasi sarebbe indicato denosumab 60 mg/ogni 6 mesi per la prevenzione delle fratture da CTIBL. In questo caso, la qualità dell’evidenza è forte (GRADE).

Una recente consensus ha sottolineato che in caso di cancro della prostata non c’era vantaggio dall’uso di acido zoledronico 4 mg/mese nei pazienti ormono-sensibili metastatici. Nella Nota 79, questi aspetti sono confluiti nelle condizioni ad alto rischio fratturativo insieme all’osteoporosi cortisonica e pazienti con densitometria molto bassa, per cui si propone la prevenzione primaria

CTIBL: la letteratura 

Relativamente alla FRAX, è noto che non sia efficace. Tuttavia, è disponibile uno strumento meno noto, italiano, che è efficace: il DeFRA© score

In pazienti senza fattori di rischio e densitometria ossea normale ma sotto terapia ormonale adiuvante presentano un rischio di fratture maggiori a 10 anni intorno al 30%, quasi uguale a quello dei pazienti che presentano un T-score pari a -5. Quindi, la terapia ormonale soppressiva è un fattore di rischio fratturativo. In effetti, alla sospensione dell’anastrozolo emerge esservi un abbassamento del rischio fratturativo nei successivi due anni. 

Prevenzione primaria

Da uno studio pubblicato su Lancet nel 2015, il denosumab risulta ridurre significativamente l’incidenza di fratture cliniche rispetto al placebo a prescindere dalla baseline BMD. Inoltre, distribuendo i fratturati in base a BMD e turnover osseo, emerge che presentano caratteristiche diverse: pazienti osteoporotici hanno bassa BMD, mentre i pazienti con CTIBL hanno turnover molto elevato, che può dare perforazione trabecolare. Questo comporta un diverso approccio.

Lo studio ZO-FAST e altre ricerche gemelle (come Greenspan et al. 2008) hanno indagato due popolazioni, in un caso attendendo prima di somministrare acido zoledronico e in un altro intervenendo in prevenzione primaria. L’effetto è risultato essere significativamente diverso in tutti i casi. Altro studio che ha portato a considerare la prevenzione primaria in questo ambito è la velocità a cui si sviluppano le fratture dall’inizio della terapia ormonale: secondo lo studio Gnant et al. 2015, raddoppia ogni 8 mesi.

Spesso il tamoxifene è considerato protettivo per l’osso. Una ricerca pubblicata nel 2018 mostra tuttavia che in postmenopausa non è molto protettivo sulle fratture, mentre in premenopausa risulta detrimentale perché ha un’azione agonista debole sull’osso di una donna con attività ormonale da età fertile. 

Terapia

Il farmaco più efficace risulta essere il denosumab, che secondo lo studio Gnant 2015 risulta portare a una riduzione del 50% nelle fratture cliniche. Peraltro, l’effetto antifratturativo è molto precoce. Anche laddove il paziente ha BMD normale comporta una riduzione del rischio. Questo è stato verificato anche nei maschi, mediante uno studio che vedeva questo aspetto come end-point secondario.

L’acido zoledronico sembra prevenire le fratture in pazienti sotto blocco adiuvante, ma lo studio AZURE mostra che non ha effetto sulle fratture se non nelle donne che avevano ripresa clinica da tumore della mammella. L’80% di loro presentava metastasi ossee e l’acido zoledronico previene le fratture da metastasi. Peraltro, le dosi utilizzate sono off-label in Italia, dal momento che un dosaggio alto aiuta a contrastare il turnover osseo elevato (soprattutto nelle donne premenopausa).

Nei maschi, uno studio pubblicato nel 2021 ha individuato che l’acido zoledronico porta un miglioramento a livello di BMD ma non a livello delle fratture; lo stesso è emerso nelle donne in premenopausa, che hanno altissima velocità di perdita, per cui dovrebbero essere tra le prime trattate. Questo studio conferma che l’acido zoledronico può essere usato in prevenzione primaria per un effetto sulla BMD.

Spesso, i pazienti sono messi in prevenzione con calcio e vitamina D. Tuttavia, non risultano prevenire l’alterazione della BMD.

Al termine della terapia ormonale

Alla conclusione della terapia ormonale, occorre valutare il paziente: se continuerà a essere a rischio fratturativo, proseguirà con la terapia antiriassorbitiva. Se il rischio fratturativo decadrà in quanto la terapia ormonale era l’unico fattore di rischio, si potrà interrompere anche il trattamento antiriassorbitivo.

CTIBL: linee guida AIOM. Conclusioni

Secondo le linee guida AIOM per la CTIBL:

  • Sono a rischio di frattura donne e uomini sotto terapia ormonale adiuvante, a prescindere da altri fattori di rischio.
  • Il trattamento dovrebbe iniziare a breve dall’inizio della terapia ormonale adiuvante (prevenzione primaria) e non essere sospeso mentre questa è in corso.
  • Per il trattamento, in base all’evidenza l’unico farmaco che ha dimostrato di ridurre il rischio fratturativo della CTIBL (in donne postmenopausa in AI e maschi in ADT) è il denosumab. L’acido zoledronico (4 mg/6 mesi) risulta prevenire la perdita ossea in premenopausa.
  • Al termine della terapia ormonale occorre valutare il rischio fratturativo del paziente prima di sospendere eventualmente la terapia antiriassorbitiva.

Fonte: congresso BoneHealth 2022

Blocco androgenico e salute ossea nel carcinoma prostatico localmente avanzato

La deprivazione androgenica è una terapia molto efficace nel carcinoma prostatico, che può però aumentare il riassorbimento osseo e quindi il rischio di fratture nei pazienti. Questa terapia è stata oggetto di un intervento del dottor Vela, in vece di Gherardo Mazziotti, Professore Associato di Endocrinologia (Dipartimento di Scienze Biomediche Humanitas Clinical and Research Center IRCCS, Rozzano) nel corso del congresso BoneHealth Gestione integrata della salute dell’osso in specifici setting clinici”. In particolare, lo specialista ha riepilogato la letteratura in merito al blocco androgenico e la salute ossea, riassumendo le ricerche in merito ai metodi per gestire al meglio i pazienti sottoposti a questa terapia.

 

Il blocco androgenico

La deprivazione androgenica (o blocco androgenico) è tra i trattamenti più usati contro il carcinoma prostatico, sia nel setting localmente avanzato, sia in caso di progressione. Gli schemi terapeutici possono variare tra periodi brevi e intermittenti fino a periodi prolungati che raggiungono i 36 mesi.

 

Il vantaggio in termini di sopravvivenza che questo tipo di terapia ha indotto nella gestione del carcinoma prostatico rende questa terapia fondamentale, quindi dobbiamo imparare a gestire le conseguenze a lungo termine.

 

Blocco androgenico e salute ossea

Il blocco ormonale può essere utilizzato a livello centrale, quindi con meccanismo di agonismo-antagonismo sul GnRH, o periferico, mediante molecole che bloccano la steroidogenesi a livello surrenalico o gonadico. In questo modo contrasta l’attività androgenica, con un conseguente crollo della produzione di estrogeni che induce:

  • aumentata attività metabolica degli osteoclasti;
  • ridotta attività degli osteoblasti.

In questo modo, il blocco androgenico comporta un aumentato riassorbimento osseo e il conseguente rischio fratturativo. Questo si manifesta probabilmente in modo precoce, infatti la perdita di BMD raggiunge un tasso di 4,6% l’anno, ovvero fino a circa 10 volte la perdita normale.

la perdita nel primo anno indica quanto sia necessario intervenire.

 

Chi va trattato?

Secondo le linee guida dell’ASCO (American Society of Clinical Oncology), c’è una distinzione chiara tra chi debba essere sottoposto a trattamento

  • FRAX: se maggiore del 3% all’anca o al 20% per tutte le fratture;
  • BMD (Bone Mineral Density) che mostra significativa ostopenia;
  • presenza di fattori di rischio: il principale è la presenza di fratture pregresse.

Una recente consensus pubblicata sul Journal of Bone Oncology suggerisce di utilizzare la terapia ADT per abbassare la soglia di intervento, anche se spesso non è efficiente. AIO 2021 (ma già proposto nel 2013): è possibile, in Italia, trattare questi pazienti. Sulla base del basso valore predittivo di salute scheletrica della BMD, in Italia si suggerisce che si possano trattare i pazienti up-front. La nota 79 garantisce l’uso dei farmaci antiriassorbitivi.

 

Stratificare il rischio di fratture nei pazienti sotto deprivazione androgenica

Basandosi solo sulla BMD si può misclassificare, quindi sbagliare categorizzazione di questi pazienti, fino al 90% dei casi.

L’imaging a risonanza magnetica (MRI) ad alta risoluzione mostra indici di erosione molto diversi a parità di T-score a livello della colonna vertebrale. Quindi, occorre avere un approccio morfometrico per valutare e classificare le fratture vertebrali, che hanno un impatto predittivo su successive fratture, anche non vertebrali laddove moderate o severe (“effetto domino”).

Un lavoro recentemente pubblicato sul Journal of Bone Oncology ha indagato la prevalenza di fratture tra pazienti in deprivazione androgenica. In particolare, la ricerca ha consentito di individuare una prevalenza di fratture vertebrali del 45,9% nella popolazione maschile, contro solo l’11,2% di diagnosi. I fattori determinanti sono risultati essere:

  • GnRH più abiraterone;
  • bassa BMD (ma valutando cut-off -1 all’ingresso dell’osteopenia, nemmeno significativa secondo le linee guida);
  • BMI > 25. Probabilmente non consideriamo il ruolo del cambiamento della composizione corporea: la perdita di massa muscolare e la conseguente alterazione del suo cross-talk con l’osso.

Uno studio del 2019 guidato dal Professor Berruti ha mostrato il paradosso della deprivazione androgenica: l’aumentato grasso corporeo come predittore solo nel gruppo di donne trattate con aromatasi. Potrebbero esservi meccanismi analoghi negli uomini sotto blocco androgenico.

 

Trattamento per la fragilità ossea in caso di blocco androgenico

Come per la popolazione femminile, alcuni studi hanno valutato la possibilità di mantenere BMD, soprattutto tramite bifosfonati. Tuttavia, i dosaggi valutati sono soltanto oncologici e non antiosteoporotici, eccetto che per il denosumab.

Denosumab e acido zoledronico sono i trattamenti antiriassorbitivi che hanno maggiori evidenze a carico. Lo zoledronato risulta aumentare la BMD a livello lombare, mentre, in 3 studi, il denosumab ha mostrato efficacia nella riduzione di rischio di frattura nei pazienti, e in particolare riesce a ridurre il rischio di caduta in modo significativo nei pazienti sotto i 75 anni, forse in modo indiretto perché influisce a livello muscolare.

 

Conclusioni

In conclusione, BMD e FRAX non sono predittivi di fattura e la morfometria attiva è fondamentale per trovare le fratture quando non sono evidenti, ovvero nel 50% dei casi. Per quanto riguarda il trattamento, sono necessarie maggiori indagini sulle molecole da sfruttare. In ogni caso, la migliore soluzione per affrontare il blocco androgenico e i suoi effetti sulla salute ossea è promuovere un approccio multidisciplinare.

 

 

Fonte: congresso BoneHealth 2022

Gestione della CTIBL e blocco ormonale adiuvante nell’early breast cancer

Il carcinoma mammario in terapia con blocco ormonale può comportare un depauperamento osseo, e dunque un maggior rischio di fratture, in un disturbo definito CTIBL (Cancer Treatment-Induced Bone Loss). Maurizio Rondinelli (Unità di Diabetologia, Endocrinologia e Malattie Metaboliche IRCCS Centro Cardiologico Monzino, Milano) ha riepilogato la letteratura e i dati mancanti sui fattori di rischio e la gestione della CTIBL nelle donne con early breast cancer (EBC) nel corso del congresso BoneHealth Gestione integrata della salute dell’osso in specifici setting clinici”.

CTIBL e blocco ormonale

Il tipo di blocco ormonale può indurre CTIBL con maggiore o minore probabilità, poiché la perdita di densità ossea è direttamente proporzionale al delta dei livelli ormonali creati da queste terapie. Le terapie oltre i 5 anni determinano un rischio di frattura aumentato rispetto alle terapie più brevi.

Come approfondito da uno studio pubblicato sul Journal of Bone Oncology nel 2021, le pazienti con carcinoma mammario a rischio di CTIBL sono:

  • In pre-menopausa:
    • Indicazione alla soppressione ovarica con un analogo del GnRH, tamoxifene (TAM) e un inibitore dell’aromatasi (IA);
    • Pazienti sotto tamoxifene, che in presenza di normali livelli estrogenici agisce come un antagonista del recettore estrogenico a livello dell’osso;
    • Persone in chemioterapia con induzione di amenorrea o menopausa iatrogena.
  • In post-menopausa:
    • Persone sotto inibitore dell’aromatasi.

Le pazienti in post-menopausa solo sotto tamoxifene non sono a rischio perché in presenza di livelli estrogenici bassi questo farmaco si comporta come agonista parziale a livello dell’osso.

Valutazione della fragilità ossea nelle pazienti con CTIBL

Secondo una metanalisi del 2017 pubblicata sul Journal of Bone Oncology, la valutazione osteo-metabolica della persona con CTIBL prevede:

  • l’identificazione dei fattori di rischio per osteoporosi;
  • densitometria DEXA con valutazione del Trabecular Bone Score (TBS);
  • morfometria vertebrale (solo in caso di osteopenia densitometrica per le pazienti in premenopausa e sempre nelle persone in postmenopausa);
  • esami biochimici del metabolismo osseo.

Fattori di rischio per l’osteoporosi in pazienti con early breast cancer in terapia con blocco ormonale

I fattori di rischio della CTIBL includono:

  • fratture precedenti nella persona o in famiglia;
  • cadute recenti;
  • diabete di tipo 1 o 2;
  • artrite reumatoide;
  • BMI (Body Mass Index) <20 kg/m^2;
  • uso di glucocorticoidi >7,5 mg/giorno per più di 3 mesi;
  • fumo;
  • consumo di oltre 2 unità alcoliche al giorno.

Esami biochimici e imaging per la valutazione di fragilità ossea in pazienti con EBC

La metanalisi di Hadji e colleghi suggerisce di effettuare esami biochimici completi:

Eventuali test aggiuntivi (paratormone, test sierologici per diagnosi di celiachia ed elettroforesi delle proteine) sono suggeriti sotto indicazione.

Indicazioni per la terapia antiriassorbitiva in pazienti con EBC sotto blocco ormonale

In letteratura non c’è accordo su quando occorra iniziare la terapia. La metanalisi di Hadji e colleghi suggerisce di intervenire con una terapia antiriassorbitiva se:

  • compaiono più di 2 fattori di rischio;
  • esiste un fattore di rischio e il T-score è inferiore a -1,0;
  • il T-score è inferiore a -2,0 anche senza fattori di rischio.

Oltre ai farmaci, la terapia dovrà anche prevedere supplementi di vitamina D e calcio, come integratori o nella dieta, e attività fisica regolare.

Per le pazienti in pre-menopausa trattate solo con TAM, gli autori consigliano di iniziare la terapia antiriassorbitiva laddove il Z-score è inferiore o uguale a -2,0, oppure se lo Z-score è compreso fra -1,0 e -2,0 ma in presenza di fratture da fragilità.

Linee guida italiane AIOM

Le linee guida raccomandano di iniziare la terapia antiriassorbitiva come prevenzione primaria, e dunque in tutte le pazienti con CTIBL, a prescindere dai risultati della densitometria e presenza di fattori di rischio, contestualmente all’inizio del blocco ormonale.

Effetti dei farmaci anti-riassorbitivi nelle pazienti con CTIBL

Gli studi sulle donne in premenopausa sono stati svolti su zoledronato a diversi dosaggi, da 1 fino a 5 anni. Complessivamente hanno restituito dati sulla densità minerale ossea (Bone Mineral Density, BMD) molto positivi e significativi proprio sull’end-point di fratture in questo setting di pazienti. Non esistono evidenze relative a denosumab e alendronato.

Nella post-menopausa, le evidenze mostrano che lo zoledronato a vari dosaggi ha effetti positivi sulla BMD, significativi sulla riduzione delle fratture cliniche; anche altri bifosfonati orali hanno risultati positivi sulla BMD. Il denosumab, a 60 mg ogni 6 mesi, ha effetti positivi sulla BMD e comporta una riduzione significativa nell’incidenza di fratture, indipendentemente dalla BMD basale dei pazienti.

Mancano i dati di efficacia del zolendronato 5 mg endovena annuale, impiegato abitualmente nella pratica clinica.

 

Nelle donne con diagnosi di carcinoma mammario in premenopausa gli studi con evidenza sono quelli con lo zoledronato ev; nella postmenopausa, l’evidenza antifratturativa è sicuramente più forte con denosumab, e questi autori suggeriscono di valutare di preferire questa terapia soprattutto nelle pazienti che vengono considerate più a rischio di frattura e di preferire i bifosfonati se le pazienti sono considerate più a rischio di recidiva.

Durata della terapia

La durata della terapia dovrebbe equivalere a quella del blocco ormonale adiuvante, che generalmente è di 5 anni. Al termine, occorre rivalutare il rischio di frattura della persona, per capire se proseguire con il trattamento.

Nella pratica clinica è frequente più riscontrata una prescrizione estesa fino a 7 o 10 anni, ma occorre valutare il rapporto rischio-beneficio dei singoli casi.

Screening delle pazienti con EBC sotto terapie antiriassorbitive

A 3 mesi, la metanalisi consiglia di verificare la compliance per i bifosfonati orali; se la terapia è impostata, la MOC successiva andrà fatta dopo 2 anni, altrimenti occorrerà effettuarla dopo 1 anno. Se la perdita di BMD è superiore al 5% annuo, è consigliato rivalutare la terapia.

 

Prospettive future

Alcuni elementi risultano ancora da approfondire:

  • Sono assenti dati di efficacia dello zoledronato in dosaggio per l’osteoporosi e per alcuni farmaci nelle donne premenopausa;
  • Manca unanimità sulle indicazioni di inizio delle terapie antiriassorbitive;
  • Nella nota 79 mancano alcune pazienti a rischio di frattura, per esempio le donne con diagnosi in premenopausa trattate con chemioterapia che causa amenorrea.
  • Manca un protocollo relativo alla gestione della sospensione del denosumab ove è indicata al termine della terapia antiormonale per il possibile effetto rebound.

Fonte: congresso BoneHealth 2022

La biopsia ossea per istomorfometria

La biopsia ossea è una tecnica diagnostica trasversale indicata in diverse casistiche. Ma perché ricorrere a una metodica invasiva, nonostante gli avanzamenti della medicina rendano disponibili altre metodiche sempre più accurate? Luca Dalle Carbonare, Professore associato presso l’Università di Verona, nel corso del congresso BoneHealth Gestione integrata della salute dell’osso in specifici setting clinici”, ha riepilogato le peculiarità e le indicazioni alla biopsia ossea per istomorfometria.

L’importante è capire quali sono le risposte che possiamo ottenere da un particolare approccio diagnostico. Se capiamo quali sono le informazioni che quella metodica ci può dare, la utilizzeremo adeguatamente. Molte volte non riusciamo a raggiungere una diagnosi perché chiediamo a una tecnica un’informazione che questa non ci può dare.

L’istomorfometria ossea

L’istomorfometria ossea è un’analisi quantitativa dei parametri riferiti alla struttura e al rimodellamento dell’osso. In particolare, è l’unica tecnica che consente la valutazione del rimodellamento osseo a livello trabecolare, tramite la conta delle cellule (osteoclasti) e relativo grado di attività e degli spessori dell’osteoide, aspetti che possono essere essenziali ai fini della diagnosi. È anche l’unica tecnica che consente di fornire una valutazione dinamica dei parametri di neoformazione ossea, sfruttando la tetraciclina, antibiotico che ha fluorescenza intrinseca e un tropismo per l’osso. Misurando l’estensione delle linee fluorescenti, si può valutare la quantità di tetraciclina assunta; la distanza tra di esse indica quanto osso è stato mineralizzato nell’unità di tempo.

Relativamente alla qualità dell’osso, l’analisi d’immagine consente di valutare la connettività trabecolare (microarchitettura). La biopsia dell’osso consente di osservare strutture microscopiche che non possono essere viste neanche con gli strumenti di imaging con migliore risoluzione esistenti: è l’unica con un grado di definizione tale da consentire la visione degli osteoclasti (circa 100 micrometri) e degli osteoblasti (circa 20 micrometri).

Indicazioni alla biopsia ossea per istomorfometria

La biopsia ossea è indicata:

  • Quando dati strumentali, clinici e bioumorali non sono sufficienti per individuare la causa di fragilità ossea;
  • Quando si sospettano deficit di mineralizzazione dell’osso;
  • Per individuare effetti scheletrici di terapie in caso di quadri di malassorbimento (come in caso di celiachia);
  • In caso di patologie ossee rare o con coinvolgimento osseo (osteogenesi imperfetta, mastocitosi, acromegalia…);
  • Per caratterizzare lesioni scheletriche nel corso di osteodistrofia renale, poiché nei quadri clinici spesso i parametri risultano normali; a richiedere approfondimento è soprattutto il basso turnover Nella CKD-MBD, l’approccio istomorfometrico ha consentito di individuare i diversi quadri della patologia, sulla base di turnover, mineralizzazione e volume osseo.

Credits immagine in copertina: Dalle Carbonare L, Valenti MT, Giannini S, Gallieni M, Stefani F, Ciresa R, Politi C, Fusaro M. Bone Biopsy for Histomorphometry in Chronic Kidney Disease (CKD): State-of-the-Art and New Perspectives. Journal of Clinical Medicine. 2021; 10(19):4617. https://doi.org/10.3390/jcm10194617, condivisa secondo la licenza CC BY-SA 4.0.

Fonte: congresso BoneHealth 2022

Osteoporosi e CKD: farmaci antiriassorbitivi e anabolizzanti

I pazienti con insufficienza renale cronica (CKD) hanno elevato rischio di frattura. I farmaci a disposizione sono stati sviluppati principalmente per osteoporosi post-menopausale (primaria di tipo I); ma sono efficaci anche nei pazienti con insufficienza renale cronica? Sono sicuri per i pazienti o peggiorano l’insufficienza renale?

In occasione del convegno BoneHealthGestione integrata dell’osso in specifici setting clinici”, ha presentato l’argomento Sabrina Corbetta, Professoressa associata di Endocrinologia presso l’Università degli Studi di Milano e Responsabile del Servizio di Endocrinologia e Diabetologia del Laboratorio di Endocrinologia Sperimentale presso l’IRCCS Istituto Ortopedico Galeazzi.

Farmaci antiriassorbitivi e anabolizzanti nell’osteoporosi del paziente con CKD

Le persone colpite da insufficienza renale cronica (Chronic Kidney Disease, CKD) presentano un elevato rischio di frattura; il rischio è enormemente superiore nei soggetti in dialisi. Inoltre, se questi hanno fratture vertebrali presentano mortalità superiore rispetto a coloro che non ne hanno. Quindi, le fratture da fragilità vanno considerate per valutare gli outcome dei pazienti.

I farmaci a disposizione per l’osteoporosi nei pazienti con CKD includono antiriassorbitivi e anabolizzanti. I dati relativi all’incremento della densità minerale ossea (Bone Mineral Density, BMD) ed endpoint duro sono da esplorare, mentre sono più ricchi gli studi che ne indagano la sicurezza, soprattutto relativamente ai bifosfonati.

Alendronato e CKD

Lo studio più recente sulla sicurezza dei bisfosfonati, pubblicato su Osteoporosis International nel 2021, ha valutato con follow-up di 22 mesi una casistica che includeva pazienti con filtrato renale inferiore ai 30 ml/minuto, precedentemente poco considerati:

  • Gruppo A: 98 pazienti con CrCl <35ml/min sotto trattamento con alendronato 70 mL/settimana;
  • Gruppo B: 96 pazienti con CrCl <35ml/min senza trattamento;
  • Gruppo C: 96 pazienti con CrCl ≥35ml/min sotto trattamento con alendronato 70 mL/settimana.

La distribuzione dei pazienti ha dimostrato che non c’è differenza tra pazienti trattati e non trattati con alendronato in termini di peggioramento della funzionalità renale. Quindi, il trattamento con alendronato risulta essere un’opzione sicura, anche se la numerosità del campione non consente di valutare l’efficacia in termini di riduzione della frattura.

Denosumab e CKD

Una ricerca pubblicata sul Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism nel 2021 ha approfondito i risultati del FREEDOM Extension Study: uno studio retrospettivo, che quindi consente di valutare la prevenzione delle nuove fratture. Ha confrontato gli effetti del denosumab nei pazienti con insufficienza renale di grado crescente (prevalentemente dallo stadio 1 allo stadio 3b, quindi con filtrato superiore ai 30 mL/minuto) con soggetti sani. L’efficacia nella prevenzione delle fratture vertebrali è risultata sovrapponibile; l’effetto del denosumab sulle fratture non vertebrali era meno evidente, sia nei pazienti con insufficienza renale cronica sia nelle persone con reni funzionali. Relativamente alla sicurezza, dal momento che denosumab non è smaltito per via renale non risulta comportare peggioramenti dell’insufficienza renale.

Teriparatide e CKD

Uno studio del 2007 pubblicato su Osteoporosis International ha valutato l’effetto del teriparatide (20 e 40 mg) in pazienti con CrCl superiore a 30 mL/min e inferiore a 80 mL/min, dimostrando un’efficacia di riduzione del rischio di frattura con persone con CrCl anche relativamente a fratture non vertebrali. Lo studio ha osservato che il teriparatide comporterebbe anche un incremento dei livelli di BMD, sia a livello del collo del femore sia a livello della spina lombare.

Romosozumab e CKD

La disponibilità di romosozumab ha suscitato interesse, ma sono presenti solo risultati preliminari che dimostrerebbero efficacia nell’incremento di BMD sia a livello del collo del femore sia dell’anca, indipendentemente dalla funzione renale. Nei pazienti in dialisi, dei risultati preliminari riscontrano che il romosozumab comporterebbe un significativo incremento di BMD a livello lombare ma non a livello femorale.

 

Gestione del paziente con CKD e osteoporosi

I pochi dati a disposizione per valutare la fragilità ossea nei pazienti con CKD portano a considerare elementi importanti da valutare:

  • i fattori di rischio clinici (comuni anche alla popolazione generale);
  • i marcatori sierici (in particolare, paratormone, fosfatasi alcalina e CTX);
  • imaging dell’osso (MOC e morfometria per le fratture vertebrali, che nel 50% dei casi non danno sintomi).

Si suggerisce che il paziente con PTH superiore alla norma (> 600 pg/mL) presenti una condizione di alto turnover osseo e malattia paratiroidea autonomizzata da trattare. Condizioni intermedie consentono di prescrivere antiriassorbitivi, tenendo presente la funzionalità renale.

Dubbi di osteomalacia (con fosfatasi alcalina elevati o, se associati con osso adinamico, a livello basso) richiedono ulteriore studio e l’astensione da trattamenti (oppure l’uso di teripataratide). L’osteomalacia impone anche una valutazione della morfologia dell’osso, in quanto possono essere presenti pseudofratture (incisure della corticale ossea, spesso a livello del femore).

 

Conclusioni

L’ultima revisione Cochrane riporta risultati non incoraggianti.

  • Stadi III-IV: i farmaci antiosteoporotici possono ridurre il rischio di fratture vertebrali, ma probabilmente comportano una differenza minima o nulla nella loro incidenza.
  • Stadi V-VD: i risultati riportano efficacia ancora inferiore.

 

[In conclusione, sono necessari] grande attenzione, grande monitoraggio, grande collaborazione con il collega nefrologo, che, però, non è sempre presente.

Fonte: congresso BoneHealth 2022

Trapianto di rene e osteoporosi

L’osteoporosi è una delle complicanze più rilevanti nel paziente sottoposto a trapianto di rene. Alcune possibilità di prevenzione sono ancora poco diffuse. Nel corso del congresso 2022 di BoneHealth, “Gestione integrata della salute dell’osso in specifici setting clinici”, Laura Bogliolo, Reumatologa presso la Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo di Pavia, ha riepilogato la letteratura scientifica sul tema.

Il rapporto fra trapianto di rene e osteoporosi

Il trapianto di rene ha portato un aumento dell’aspettativa di vita nel paziente affetto da malattia renale cronica (CKD). Tuttavia, come per tutti i trapianti di organo solido, aumenta il rischio di osteopenia. In particolare, il trapianto di rene comporta un aumento di incidenza di osteoporosi e relative complicanze (fratture da fragilità) di circa 5 volte rispetto alla popolazione generale.

  • Inizialmente, si ha un danno a livello della mineralizzazione ossea, a causa dello stato in cui l’osso arriva al trapianto determinato dall’insufficienza d’organo.
  • Nella fase immediatamente dopo il trapianto, la terapia immunosoppressiva influenza in modo importante la microarchitettura ossea.
  • Nei primi anni successivi al trapianto, si ha una progressione, nonostante un tentativo dell’organismo di ripristinare il microambiente.
  • Successivamente, si ha un ritorno allo stato dell’osso come pre-trapianto, a causa della perdita della funzione dell’organo trapiantato.

Fattori di rischio di osteoporosi nel trapianto di rene

I fattori di rischio si possono individuare in 3 fasi:

  • Fase pretrapianto (quindi simili a quelli della popolazione generale): patologie, comorbilità e terapie in corso.
  • Legate all’organo trapiantato, determinate dallo stadio di insufficienza terminale dell’organo considerato (rene, cuore, polmone, fegato).
  • In fase post-trapianto, dipendente dalla terapia immunosoppressiva per la sopravvivenza dell’organo trapiantato, insufficienza d’organo o Graft-versus-host disease (GVHD).

Nel caso del trapianto di rene, si osserva che tutti i fattori pretrapianto dipendono dalle condizioni dell’osso al trapianto.

Indagare lo stato dell’osso per il trapianto di rene

Per considerare la prospettiva terapeutica, la migliore tecnica a oggi conosciuta è la biopsia ossea, che viene sempre maggiormente considerata nella valutazione del paziente con CKD-BMD, può essere di estrema utilità anche nella valutazione del paziente appena sottoposto a trapianto per comprenderne le possibilità, anche. Tuttavia, oggi la tecnica viene eseguita in pochi centri e si sta cercando una tecnica altrettanto valida.

Capire il rischio di frattura: possibili marker

Come è emerso da uno studio del 2016, il paratormone (PTH), molto importante a livello del metabolismo osseo, potrebbe predire lo stato del paziente, utile per focalizzare le strategie terapeutiche. Per questo nelle linee guida KDIGO del 2017 è stato indicato che il PTH deve situarsi:

  • sopra 2 volte il limite inferiore di ormone paratiroideo intatto (iPTH), che indica un basso turnover (osso adinamico);
  • sotto 9 volte il limite superiore di iPTH, che indica un alto turnover.

Uno studio in trapianti de novo ha valutato lo Z-score in pazienti con fratture, riscontrando che la perdita ossea si individua principalmente a livello corticale di osso femorale o ultradistale radiale, che sono i più esposti alle fratture. In un confronto tra pazienti con fratture e pazienti sani, i ricercatori hanno riscontrato che c’era una correlazione con la BMD (Bone Mineral Density) nelle ossa corticali e non a livello dell’osso vertebrale. Le indicazioni 2017 KDIGO raccomandano valutazione della densitometria ossea (MOC) nel paziente con KDG dallo stadio III allo stadio V. Per rendere la scelta terapeutica ancor più mirata, è indicato, nei 12 mesi successivi al trapianto, di basare la scelta terapeutica per infiltrato renale monitorando i marker del metabolismo osseo:

Queste linee guida potranno subire delle variazioni, soprattutto negli anni successivi al trapianto, poiché alcuni aspetti sono ancora da scoprire.

Capire il rischio di frattura: valutazione qualitativa dell’osso

Si sta iniziando a studiare se il TBS (Trabecular Bone Score) per valutazione dell’aspetto qualitativo che può essere dato da questo parametro possa essere correlato allo stato dell’osso e al suo rischio di frattura in seguito al trapianto. Dato che lo score TBS è determinato da un software in densitometria con un valore assoluto in pixel. Il TBS normale è sopra 1.35; un TBS sotto 1.2 indica degradazione dell’osso.

TBS si è dimostrato un parametro efficace per la valutazione del rischio di frattura, indipendentemente dalla BMD, anche in patologie croniche come KDG e diabete. Sono pochi gli studi che hanno indagato il TBS nei pazienti che hanno subito trapianto di rene. Uno studio trasversale del 2017 ha considerato 53 circa pazienti a 8 gg dal trapianto, confrontati con 94 soggetti di controllo, correggendo correzione per età, sesso, BMI e altri fattori che influiscono su densità ossea. Gli studiosi hanno così individuato una correlazione della perdita di microarchitettura ossea e futuro rischio di fratture ossee.

Trapianto di rene e osteoporosi: fase pretrapianto

Il rischio di osteoporosi in seguito a trapianto di rene dipendono fondamentalmente dalle alterazioni legate al danno osseo da malattia renale cronica (CKD-BMD) e dalla storia del paziente che ne ha determinato l’insufficienza d’organo (come terapie steroidee). Per queste ragioni, lo stato dell’osso prima dell’intervento e la storia clinica della persona devono essere tenuti in considerazione per prevenire ulteriori problematiche.

Uno studio del 2017, effettuato presso il Policlinico San Matteo di Pavia a opera di ortopedici e nefrologi, ha valutato il quadro di osteoporosi e fratture da fragilità in 300 circa pazienti, indagando i fattori di rischio correlati alla comparsa di osteopenia pre-trapianto:

  • fumo e storia di fratture;
  • patologia renale: i pazienti maggiormente osteopenici avevano avuto glomerulonefriti che avevano condotto all’insufficienza d’organo;
  • alte dosi di terapia corticosteroidea.

È fondamentale [conoscere] tutta la storia clinica del paziente e lo stato dell’osso al momento del trapianto.

Trapianto di rene e osteoporosi: seconda fase

Nel momento in cui il paziente riceve il trapianto, entra in una fase in cui, nello sviluppo dell’osteoporosi, il ruolo preponderante è svolto dagli immunosoppressori, soprattutto i glucocorticoidi, che Gli schemi terapeutici di oggi tendono a ridurne la somministrazione per salvaguardare il metabolismo osseo, ma questo richiedono farmaci immunosoppressivi più potenti. Altri farmaci che alimentano il danno osseo sono gli inibitori della calcineurina e gli inibitori di mTor.

I glucocorticoidii aumentano il rischio di osteoporosi sia direttamente sia indiretto, perché determinano:

  • Aumento dell’azione degli osteoclasti e, in caso di mantenimento, inibizione della differenziazione degli osteoblasti;
  • Aumento dell’apoptosi delle cellule dell’osso;
  • Ipogonadismo;
  • Miopatia, che aumenta il rischio di caduta e quindi di fratture;
  • Alterazione del metabolismo lipidico.

I farmaci che inibiscono la calcineurina hanno azione diretta sull’osso. La ciclosporina si utilizza meno che in passato, mentre si predilige il tacrolimus. Entrambi aumentano l’attività osteoclastica e pare che il tacrolimus abbia effetto nefrotossico, anche se i dati in merito sono ancora scarsi.

Anche il sirolimus determina danno osseo mediante l’inibizione dell’attività osteoblastica; uno studio del 2017, sia in analisi univariata sia in analisi multivariata, ha riscontrato che il sirolimus comporta una perdita di densità ossea.

Trapianto di rene e osteoporosi: terza fase

A distanza di anni dal trapianto di rene, il paziente entra in una terza fase, in cui si ha ristabilizzazione del microambiente osseo. Nella grande maggioranza dei casi, il turnover osseo ritorna come a 12 mesi prima del trapianto: l’iperparatiroidismo terziario continua a determinare danno minerale osseo. In seguito all’intervento, FGF23 rimane a livelli elevati, con un calo molto lento; quindi, ha un effetto di ipofosfatemia che contribuisce all’osteomalacia del paziente. A comportare danno osseo vi può essere anche il diabete mellito, molto comune in seguito a trapianto, anche se spesso si risolve entro qualche anno dall’operazione.

Trapianto di rene e osteoporosi: quarta fase

Il rene trapiantato ha una vita di circa 10-15 anni, al termine dei quali può ritornare, a causa delle condizioni di rischio e delle terapie, allo stesso stadio di insufficienza renale cronica di partenza. Da questo deriverà un ritorno allo stato dell’osso del paziente.

Conclusioni

Il rischio di osteoporosi è molto elevato in trapianto d’organo. Per prevenire il rischio di fratture, è fondamentale conoscere lo stato dell’osso, da indagare con biopsia ossea o marker. Inoltre, monitorare i parametri ematochimici è fondamentale perché consente di rilevare cambiamenti del quadro clinico. Quindi, occorre considerare:

  • Rischio di osteoporosi e frattura di fragilità, da stratificare in base al paziente e allo stato dell’osso, dando indicazioni per la prevenzione;
  • In fase post-trapianto, eseguire follow-up per PTH, fosfato, calcio, ed eventualmente fosfatasi alcalina, estrogeni e progesterone;
  • Annualmente, eseguire follow-up con densitometria ossea.

La condivisione tra nefrologi e ortopedici può rendere ottimale la gestione della condizione, migliorando la qualità di vita del paziente.

Fonte: congresso BoneHealth 2022

Lo stato dell’arte delle strategie chirurgiche nell’edema midollare osseo del ginocchio

Attualmente sono diversi i possibili trattamenti per l’edema midollare dell’osso (BME, bone marrow edema, o edema osseo), ma non esiste un gold standard. Riccardo D’Ambrosi, ortopedico presso l’IRCCS Istituto Ortopedico Galeazzi, ha ricapitolato la letteratura che esaminava le diverse strategie chirurgiche nell’edema midollare osseo del ginocchio nel corso del convegno di BoneHealth del gennaio 2022 “Edema osseo del ginocchio: strategie terapeutiche“.

Strategie chirurgiche nell’edema osseo

Laddove le terapie conservative falliscono, nell’edema midollare dell’osso si ricorre alle terapie chirurgiche, che sono molteplici. In particolare, lo specialista ha ricapitolato la letteratura riguardante:

  • Subcondroplastica;
  • Core decompression;
  • Osteo-core-plastica;
  • Onde d’urto;
  • Acido zoledronico;
  • Platelet rich plasma;
  • Impianti protesici.

Subcondroplastica e core decompression

Una metanalisi del 2021 di Nairn e colleghi che ha incluso solo studi di livello III e IV evidenzia che la subcondroplastica apporta miglioramenti nella funzione e riduzione nel dolore dei pazienti, con un basso tasso di conversione alla protesi nel medio termine. Ad esempio, dagli studi di Pasqualotto e colleghi e di Chua e colleghi la subcondroplastica risulta essere una terapia sicura e valida per il trattamento dell’edema osseo nel ginocchio derivante da osteoartrosi. Infatti, riduce il dolore e migliora la funzionalità, consentendo un precoce ritorno all’attività.

Anche la core decompression risulta essere una procedura efficace e sicura in casi di sindromi da edema midollare dell’osso a livello del ginocchio. Ad esempio, in una ricerca di Berger e colleghi del 2006 emerge che a distanza di 5 anni dall’intervento nessun paziente incluso nel campione presentava recidive o aveva necessitato di interventi di protesi.

Da una review del 2020 pubblicata su Journal of Ortopaedics che ha confrontato le due tecniche non emergono evidenze su quale trattamento risulti migliore. Una differenza importante è che la core decompression può essere usata solo in pazienti che non presentano osteoartrosi, diversamente dalla subcondroplastica.

Osteo-core-plastica

Una nuova procedura, l’osteo-core-plastica, è una innovazione della core decompression. Minimamente invasiva, prevede che midollo osseo e piccoli tasselli di osso autologo siano impiantati nell’area colpita a riempire lo spazio intertrabecolare. Non sono ancora disponibili risultati clinici, anche se sembra che comporti miglioramenti nell’edema osseo midollare del ginocchio. La tecnica sarebbe vantaggiosa anche perché il midollo osseo, a partire dalle cellule mesenchimali stromali/segnali (MSC), e i fattori di crescita (in particolare PDGF, derivato dalle piastrine, TGF-BETA e le proteine morfogenetiche ossee, BMP-2 e BMP-7) sono facilmente disponibili.

Trattamento con onde d’urto

Secondo una review sistematica del 2021, anche il trattamento con onde d’urto emerge essere una possibile terapia conservativa nelle sindromi da edema midollare del ginocchio. Infatti, a distanza di un anno si osservano miglioramenti con ottimi risultati clinici.

Acido zoledronico

Uno studio clinico randomizzato in doppio cieco pubblicato su JAMA ha indagato l’efficacia dell’acido zoledronico nelle bone marrow lesion. I pazienti sono stati trattati con iniezioni endovena di acido zoledronico; a distanza di 24 mesi non risultavano miglioramenti nella qualità della cartilagine.

Prodotti ortobiologici

Secondo lo studio di Lychagin e colleghi, iniezioni intraossee di platelet rich plasma per le bone marrow lesion danno miglioramenti significativi. A un anno di distanza dal trattamento, i pazienti presentavano una riduzione significativa del dolore (punteggio VAS) e miglioramenti funzionali (punteggi WOMAC e KOOS). Il confronto fra iniezioni intraossee e intrarticolari, come emerge nello studio prospettico di Centeno e colleghi, con concentrati di midollo osseo e prodotti piastrinici in gruppi di 40 pazienti per ogni terapia, non ha mostrato differenze cliniche statisticamente significative in base al trattamento.

Impianti protesici

Le protesi nell’edema midollare sono opzioni affidabili e durature. La ricerca di Berend, Lombardi e Jacobs mostra che le protesi monocompartimentali non davano risultati inferiori nell’edema osseo del piatto tibiale, anche con perdita totale della cartilagine, per cui questo non sembra essere una controindicazione al trattamento.

Alcune ricerche hanno messo a confronto gli impianti protesici con altre tecniche. La ricerca di Jacobs e colleghi pubblicata nel 2016 ha confrontato la subcondroplastica con protesi sia totali sia monocompartimentali. I pazienti con edema osseo con mini impianti presentavano valori più bassi, sia prima sia dopo la chirurgia, rispetto agli altri: i pazienti a cui erano state impiantate protesi totali e coloro che presentavano mini impianti ma in assenza edema osseo. Hemigou, Delambre, Quiennec e Poignard hanno confrontato il trattamento con prodotti biologici rispetto a impianti protesici nel ginocchio controlaterale, osservando che in concentrati di midollo osseo avevano effetti sufficienti per posticipare o evitare necessità di protesi nell’articolazione controlaterale. Tuttavia, secondo gli autori la presenza di edema osseo è un fattore predittivo, per cui entro 10 anni sarebbe comunque necessario un impianto di protesi.

Conclusioni

A oggi non esiste un gold standard per trattare le bone marrow lesion, ma è certo che l’edema osseo richiede sempre un approccio multidisciplinare per ottenere i risultati migliori.

Inoltre, è sempre importante diagnosticare il disturbo il prima possibile. In caso di dolore al ginocchio, è bene sospettare sempre della presenza di un bone marrow edema, perché può avere numerose cause, anche poco note. Ad esempio, in rari casi l’edema osseo si presenta anche nei bambini. Un caso documentato è quello della sindrome transitoria dell’edema midollare, che si può presentare senza dolore.

Una review riporta come l’osteonecrosi del ginocchio è molto frequente dopo artroscopia, quindi bisogna sempre stare attenti quando si esegue un’artroscopia nello sviluppo di un dolore del ginocchio.

Fonte: convegno BoneHealth 22 gennaio 2022

CKD-MBD: definizione ed eziopatogenesi

La CKD-MBD (Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder) è un disturbo del metabolismo minerale in pazienti con patologia renale cronica (CKD, o nefropatia cronica). Ha trattato il tema Maurizio Gallieni, del Dipartimento di Scienze Biomediche e Cliniche, Università degli Studi di Milano, in occasione del congresso BoneHealth 2022, “Gestione integrata della salute dell’osso in specifici setting clinici”. Nel corso della prima sessione della giornata, “Patologia dell’osso nella malattia renale cronica”, ha ripercorso le principali tappe della definizione di CKD-MBD e la sua eziopatogenesi, concludendo l’intervento con gli obiettivi terapeutici.

 

Il concetto di CKD-MBD

Il nome Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder, CKD-MBD, è stato coniato nel 2006, nello studio della KDIGO, una delle organizzazioni internazionali che delineano linee guida per i disturbi del rene. Il nuovo termine, CKD-MBD, definisce una malattia sistemica del metabolismo osseo e minerale che include uno o più dei seguenti domini:

  • Anomalie di laboratorio o bioumorali del metabolismo minerale. Queste comportano una diminuzione di calcio e calcitriolo e un aumento di fosforo, paratormone (PTH), FGF-23, fosfatasi alcalina. In studi successivi si sono aggiunti l’aumento della sclerostina e una diminuzione di klotho.
  • Osteodistrofia renale. Disturbi legati all’istopatologia ossea: in turnover osseo, mineralizzazione, volume, crescita lineare o forza dell’osso
  • Disturbi cardiovascolari, in quanto la CKD-MBD può provocare calcificazione vascolare (con conseguente irrigidimento delle arterie), dei tessuti molli o di altri tessuti.

Precedentemente era in uso il termine osteodistrofia renale, quindi si considerava soltanto un sottoinsieme delle caratteristiche della patologia.

Dal punto di vista delle manifestazioni cliniche, la CKD-MBD comporta principalmente:

  • Iperplasia della ghiandola paratiroide. L’iperparatiroidismo può comportare danno osseo e la necessità di paratiroidectomia.
  • Calcificazioni delle pareti vasali, che possono comportare malattie cardiovascolari: i pazienti con queste calcificazioni hanno un rischio di complicazioni cardiovascolari nettamente maggiore rispetto a pazienti che non hanno nefropatia cronica.
  • Disturbi ossei, che aumentano il rischio di fratture.

 

CKD-BMD e anomalie del metabolismo minerale

L’alterazione del metabolismo minerale è una risposta funzionale all’insufficienza renale; solo in una fase successiva si ha un maladattamento che determina problemi clinici. Sono diversi i meccanismi coinvolti in questo processo.

Nella malattia renale cronica (CKD) si ha una ritenzione di fosforo che determina l’aumento di FGF-23 (Fibroblast Growth Factor-23). Questo fattore di crescita:

  • Riduce la sintesi di calcitriolo, determinando un aumento di PTH, che alzerà il livello di calcio;
  • Sopprime l’assorbimento del fosforo, aumentando la fosfaturia. Quindi, aumenterà la produzione di paratormone. Livelli elevati di paratormone, soprattutto in pazienti dializzati, determinano un riassorbimento osseo così elevato che si può avere un aumento della fosforemia in presenza di danno renale che non risponde più fisiologicamente allo stimolo fosfaturico.
  • Inibisce la sintesi di vitamina D (che a sua volta comporta un’upregolazione della FGF-23);
  • Riduce l’espressione di paratormone (il quale stimola la produzione di FGF-23).

Nelle paratiroidi si ha proliferazione policlonale di cellule paratiroidee che comporta una riduzione della normale regolazione. Alcuni di questi gruppi cellulari determinano noduli che non rispondono più alla regolazione fisiologica: si riduce la concentrazione di calcium-sensing-receptor e del recettore vitamina D. Quindi, si hanno adenomi de facto, portando a un iperparatiroidismo terziario: aumenta molto la sintesi di paratormone, con determinazione di ipercalcemia.

 

Anomalie metaboliche e fasi della malattia renale

Nella progressione della malattia renale, l’aumento di FGF23 è il primo parametro a poter essere rilevato, seguito dall’aumento di paratormone, di vitamina D e calcio e dal calo progressivo del filtrato glomerulare. Molto tardivamente si ha un aumento dei livelli ematici di fosforo. La variazione non risulta ampia, ma si tratta comunque di un’alterazione fondamentale nel determinare le anomalie della patologia.

È noto da decenni che il fosforo ha un ruolo chiave nella patogenesi della CKD-MBD. Nel 1972, in un gruppo di cani Slatoposlky e colleghi ridussero progressivamente l’introito di fosforo nella dieta in proporzione alla diminuzione di filtrato glomerulare. Il team scoprì che in questo modo fosforo, calcio, e PTH restavano stabili nella malattia renale cronica. Studi successivi, come “Phosphate toxicity in CKD: the killer among us” e “Phosphate–a poison for humans?”, hanno confermato che il carico di fosforo è l’obiettivo principale nel trattamento della malattia renale cronica. Infatti, a parità di filtrato glomerulare c’è una forte dispersione che dipende dall’alimentazione. Ma la tossicità del fosforo in quantità eccessive è confermata anche in persone con filtrato renale normale: queste presentano un maggiore sviluppo di patologie dell’osso e un aumento della mortalità.

Il livello di fosforo si mantiene elevato anche durante la dialisi. In seguito a trapianto di reni, si osserva una fase di ipofosforemia, che poi si normalizza. I pazienti che hanno sia FGF-23 sia PTH a un livello normale sono circa la metà in fase II, ma si riducono significativamente già allo stadio 3 e scompaiono quasi completamente allo stadio IV.

L’ipocalcemia non risulta determinare variazioni nella mortalità, mentre l’ipercalcemia, tipica degli stadi avanzati, incide significativamente. Le ipofosforemie importanti aumentano nettamente la mortalità, soprattutto sopra 1,75 mg/dL; anche valori elevati di paratormone risultano incidere sulla mortalità. Statisticamente, nei pazienti con PTH con valore superiore a 900 pg/mL si osserva un rischio di frattura superiore al 72%.

 

CKD-BMD e disturbi ossei

“[È] importante approfondire la diagnostica in pazienti in cui gli esami ematici non sono sufficientemente chiari per inquadrare il problema.”

 

Recentemente, è emersa anche l’utilità della classificazione TMV (acronimo che riassume Turnover, Mineralizzazione e Volume) nell’osteodistrofia renale. Infatti, dalla combinazione di queste possibili alterazioni possiamo identificare la problematica, consentendo di distinguere le principali alterazioni dell’osso:

  • Osteite fibrosa, con aumento della distanza fra i due fronti di calcificazione;
  • Osteomalacia;
  • Malattia dinamica;
  • Presenza di lesioni miste.

In alcuni casi, condizioni diverse possono coesistere.

Anche altri esami sono risultati essere utili solo di recente. Le linee guida KDIGO del 2009 indicavano che la biopsia ossea andava riservata solo ai casi in cui occorreva trattare un paziente con bifosfonati. Nell’aggiornamento del 2017, questa tecnica è indicata in tutti i casi in cui si sospetta che l’esito della biopsia potrebbe migliorare la diagnosi o portare a una diversa terapia. Inoltre, nella prima versione la mineralometria ossea (MOC) non era indicata nei pazienti con patologia cronica renale, perché non c’erano evidenze a supporto del suo uso; oggi,  invece, questo esame è previsto anche in questi casi.

 

CKD-MBD: obiettivi terapeutici e potenziali esiti clinici

A oggi, non vi sono studi sufficientemente solidi per conoscere strategie precise su quanto è necessario fare in merito a un trattamento per bone and mineral disorder, rischi di frattura e sicurezza nei pazienti con CKD. Si hanno alcune indicazioni e suggestioni:

  • Ridurre assorbimento dietetico di fosforo e sovraccarico sia in fase di fosforemia normale sia quando la fosfatemia è elevata dovrebbe rallentare la progressione della malattia renale cronica, ridurre la massa ventricolare sinistra (stimolata da FGF-23) ed eventi cardiovascolari e quindi la mortalità.
  • Controllare l’iperparatiroidismo secondario, per il quale esistono buoni strumenti, riduce eventi cardiovascolari e anomalie ossee.
  • Evitare ipercalcemia, soprattutto in stadi avanzati della patologia, ridurrebbe le calcificazioni vascolari e, conseguentemente, malattie cardiovascolari.
  • Si pensa che un trattamento delle alterazioni ossee, sia qualitative sia quantitative, potrebbe ridurre il rischio di fratture, ma vi sono ancora molti dubbi.
  • Se si potesse ridurre efficacemente FGF-23, potrebbe essere possibile ridurre l’ipertrofia ventricolare sinistra, quindi eventi cardiovascolari e conseguentemente mortalità.

Fonte: congresso BoneHealth 2022

La chirurgia protesica nel trattamento dell’edema osseo

I possibili trattamenti per l’edema midollare dell’osso (bone marrow edema, BME, o edema osseo) includono anche le protesi monocompartimentali o mini impianti, che sono poco invasive, con minime complicazioni e affidabili. Michele Scelsi, Dirigente Medico presso il reparto di Chirurgia Protesica “CASCO” presso l’I.R.C.C.S. Istituto Ortopedico Galeazzi di Milano, ha riepilogato la letteratura sull’uso di mini impianti nell’edema midollare dell’osso in occasione del convegno di BoneHealth del gennaio 2022 “Edema osseo del ginocchio: strategie terapeutiche“.

Lo sviluppo delle protesi monocompartimentali

I primi mini impianti, a opera di McKeever e Macintosh, furono usati intorno agli anni Sessanta: erano rivestimenti tibiali applicati in casi di artrosi.

Sono dei design che, con le conoscenze attuali, noi definiamo ‘immaturi’: non considerano la simmetria di consumo. Noi sappiamo che quando c’è un’artrosi, tipicamente mediale, il femore è più consumato distalmente piuttosto che posteriormente; viceversa, nel ginocchio valgo: con un’artrosi esterna abbiamo un consumo prevalentemente posteriore. Questo mismatch per noi chirurghi è fondamentale correggerlo, perché dobbiamo equilibrare l’impianto durante tutta la flessoestensione.

Dato che con questi impianti tibiali non si poteva agire sui mismatch, si avevano stress meccanici sull’impianto che portavano a mobilizzazioni e fallimenti, nonché dolori per i pazienti. Negli anni Settanta, Gunston realizzò protesi più simili a quelle moderne: includeva una componente femorale metallica femorale (non anatomica) semicircolare da posizionare molto posteriormente sul condilo. Quindi, favoriva maggiormente la flessione: in estensione, sotto carico si avevano forze di taglio che comportava fallimenti. Inoltre, la controparte tibiale era una sorta di binario all’interno del quale si doveva incasellare la ruota lungo tutta la flessoestensione, dando stress, e quindi mobilizzazione e fallimento, a causa della naturale rotazione del ginocchio. Sempre negli anni Settanta, grazie a Marmor, si ebbe anche la nascita delle protesi mono moderne: femori anatomici di rivestimento e tibie in polietilene piatte (che in alcuni casi hanno metal back).

Le protesi monocompartimentali oggi

I mini impianti si sono evoluti nei materiali e nelle declinazioni. Le protesi monocompartimentali possono essere adattate a casistiche molto differenti, poiché possono essere:

  • con piatto fisso o mobile;
  • per il comparto mediale, laterale o anteriore;
  • cementato o non cementato;
  • anallergico;
  • con strumentari sofisticati che consentono di correggere tutti gli spazi finemente;
  • c’è anche la possibilità di avere una navigazione assistita, per sapere come e quanto correggere la asse della gamba.

La parte di fresatura può anche essere delegata a un robot, mentre l’umano si occuperà della cementazione. Inoltre, questi interventi possono essere eseguiti con protocolli fast track (o ERAS, Enhanced Recovery After Surgery), in regime di day surgery, salvo complicazioni che rendono necessari rientri, oppure tornando a casa entro 2 giorni di degenza con carico totale a tolleranza e con stampelle.

Chirurgia protesica ed edema osseo

In caso di bone marrow lesion complessa si predilige una protesi monocompartimentale o mini impianto. Si considera la lesione complessa quando la prognosi attesa è sub-ottimale, in base agli strumenti a disposizione.

I principali fattori generali che influenzano la prognosi post chirurgica includono:

  • L’età, che al crescere è associata a un minore potenziale rigenerativo;
  • La disponibilità dei pazienti per effettuare la convalescenza o la loro impossibilità a conciliare tempistiche incerte con la propria vita, ad esempio a causa della professione che svolgono;
  • Mancanza del necessario supporto familiare o disponibilità economica per effettuare un percorso riabilitativo impegnativo;
  • Paziente con bassa compliance;
  • Grado di cronicizzazione del dolore, che può includere una componente neuropatica che non è rimovibile, nel qual caso è necessario intervenire in modo definitivo.

I fattori locali che influenzano queste consistono in:

  • Lesioni reciproche (kissing), incompatibili con gli innesti osteocondrali;
  • Profondità, estensione, posizione della lesione, che renderebbero l’innesto instabile;
  • Lesioni associate;
  • Deviazioni assiali.

Non dimentichiamoci mai di analizzare il paziente nella sua totalità.

Protesi monocompartimentali e osteoartrosi

Numerosi studi hanno esaminato l’efficacia dei mini impianti nei casi di osteoartrosi. Ad esempio, una ricerca prospettica pubblicata su The Bone and Joint Journal che ha considerato mille impianti, ha rilevato una sopravvivenza del 91% a 15 anni (83-98%) con risultati funzionali OKS e AKSS affidabili. In passato si credeva che i mini impianti non fossero adatti nei pazienti ad alta richiesta funzionale, ma gli studi, come l’indagine del 2016 pubblicata su The Knee che ha considerato mille pazienti, hanno rilevato che non c’è una differenza statisticamente significativa tra persone con alte e basse richieste funzionali. Nel caso in cui vi fosse una differenza, sembrerebbe essere a favore dei pazienti più attivi, forse per la protezione fornita da un elevato livello calcico.

Nei pazienti normopeso, i mini impianti danno migliori risultati funzionali e in termini di sopravvivenza. Tuttavia, nei pazienti obesi si ha un maggiore miglioramento fra preoperatorio e postoperatorio: secondo gli studi, come Murray e colleghi del 2012, sono i pazienti che beneficiano maggiormente di questo trattamento.

L’efficacia della chirurgia protesica nell’osteonecrosi

Da dati retrospettivi da una review del 2006 con follow-up medio a 5 anni emerge che i mini impianti su osteonecrosi a partire dal 1985 danno risultati paragonabili a quelle effettuate per l’osteoartrosi, con buon outcome nel 100% dei casi. Ottimi risultati emergono anche da uno studio prospettico europeo multicentrico eseguito nel 2008, da Servien e colleghi. A 5 anni, i 33 pazienti con necrosi e i 35 con artrosi avevano identici risultati per dolore, articolarità oggettiva e funzionalità; quindi, l’osteonecrosi risultava beneficiare maggiormente dal punto di vista funzionale, perché prima della chirurgia i pazienti erano in condizioni peggiori delle persone con osteoartrite. I risultati di sopravvivenza erano del 92,8% per i pazienti con osteonecrosi e del 95,4% per quelli con osteoartrosi. Esiti paragonabili sono stati osservati anche nella ricerca pubblicata nel 2017 su Journal of Orthopaedics Surgery, su 23 pazienti con osteonecrosi confrontati con 235 pazienti con osteoartrosi (follow up a 5 anni).

Con follow-up più lungo, a mediamente 10,9 anni (con massimo ai 25 anni), lo studio di Heyse e colleghi del 2011 su 52 pazienti riscontrava sopravvivenza globale del 90,6% a 15 anni, concludendo che l’osteonecrosi può essere trattata con successo anche sul lungo termine. Gli esiti dei mini impianti nell’osteonecrosi sono stati analizzati più approfonditamente nell’analisi di Yoon e colleghi del 2018, che ha rilevato tassi di revisione e risultati clinico funzionali analoghi per artrosi e necrosi, anche se con tassi di significatività bassi (rispettivamente, p= 0,71 e 0,66). Inoltre, la review ha rilevato simili modalità di fallimento per mini impianti cementati, sia a piatto fisso, sia a piatto mobile, mentre per le protesi non cementate c’è maggior tasso di fallimento in caso di osteonecrosi.

Infine, lo studio retrospettivo del 2018 di Chalmers e colleghi, eseguito su 41 pazienti con osteonecrosi monocondilare (SONK) e 5 con necrosi secondaria (follow up medio di 5 anni, da 2 a 12) ha rilevato risultati affidabili e con minime complicanze a 10 anni. Tuttavia, ha riscontrato risultati peggiori in caso di necrosi secondaria: risultati peggiori a medio termine (RR 7,7 p=0,03) e minore sopravvivenza. In particolare, a 5 anni era dell’89% contro il 93% della SONK, e a 10 anni era del 76% contro il 93%. La modalità di fallimento più comune risultava essere la progressione dell’artrosi.

Conclusioni

In conclusione, la protesi mono è un’opzione affidabile, riproducibile e duratura; per me è l’indicazione principe nell’osteonecrosi.

Anche se la qualità delle evidenze è migliorabile e occorre considerare la riabilitazione, i risultati funzionali e di sopravvivenza per le protesi monocompartimentali oggi risultano analoghi per osteonecrosi e osteoartrosi anche sul lungo termine; trattano anche le lesioni associate: con la protesi è possibile trattare condropatie, lesioni lemniscali e lesioni assiali in un colpo solo. Tuttavia, i mini impianti non cementati danno risultati peggiori nei casi di osteonecrosi.

[È sempre importante tenere la mente aperta] per scegliere la terapia migliore, più efficace e più sicura per quel paziente.

Osteoporosi monogenica nel paziente giovane adulto

Caso clinico

Una donna di 45 anni si presenta in ambulatorio osteoporosi con l’esito di una MOC DEXA, richiesta dal curante a causa di fratture costali da fragilità.

La paziente è eumenorroica e presenta in anamnesi un ipotiroidismo autoimmune in terapia sostitutiva e una litiasi renale ipercalciurica/ipocitraturica su base familiare. La MOC documenta i seguenti valori densitometrici: lombare L1-L4 T-score -3,6 Z-score -2,6, FN T-score -1,9 Z-score -1,3, FT T-score -2,3 Z-score -1,8.

Gli esami del metabolismo fosfo-calcico sono tutti nella norma così come gli esami di II livello per escludere cause più rare di osteoporosi secondaria. La morfometria vertebrale documenta iniziale avvallamento della limitante somatica superiore di D9 D10 D11.

Non è presente familiarità per fratture da fragilità e non sono presenti segni extra-scheletrici di osteogenesi imperfetta.

Per escludere una causa genetica di osteoporosi, viene richiesta l’analisi mediante NGS dei geni associati alle collagenopatie: l’analisi genetica documenta una mutazione in eterozigosi del gene WNT1.

Si conclude per osteoporosi monogenica.

Inquadramento clinico-densitometrico del paziente giovane adulto con fragilità scheletrica

L’osteoporosi nel paziente giovane adulto è in genere considerata rara, ma la sua reale prevalenza non è nota e dipende dalle diverse definizioni della letteratura.

Nel 2021 su Calcified Tissue International è stata pubblicata un’interessante Review sull’argomento (1), che fornisce importanti direttive sul percorso diagnostico della fragilità scheletrica nel paziente giovane adulto.

Si può e si deve parlare di osteoporosi nel paziente giovane adulto solo in presenza di una bassa massa ossea (definita come Z-score <-2 o T-score <-2,5 alla colonna o al collo del femore) associata a una anamnesi positiva per una o più fratture da fragilità (delle ossa lunga o di sedi non comuni in questa fascia di età come femore e colonna).
In presenza di una bassa massa ossea ma in assenza di fratture da fragilità, si parla più propriamente di massa ossea inferiore al range atteso per età, condizione che non implica necessariamente un aumento della fragilità ossea ed è generalmente associata a un basso rischio di frattura, almeno nel breve termine.

In presenza di osteoporosi, il primo step è quello di identificare una causa secondaria rappresentata da una malattia osteopenizzante dello scheletro, attraverso un’anamnesi approfondita, un attento esame obiettivo e l’esecuzione di esami biochimici di I e II livello: si parla in questo caso di osteoporosi secondaria.

In assenza di una malattia cronica osteopenizzante, è necessario indagare tramite sequenziamento di nuova generazione (NGS) una condizione genetica, in particolare una forma di osteogenesi imperfetta (OI) o una forma più rara di osteoporosi monogenica.

Solo in assenza di una malattia cronica osteopenizzante e in presenza di un’indagine genetica negativa per OI e per osteoporosi monogenica, si può parlare di osteoporosi idiopatica giovanile, che è sempre quindi una diagnosi di esclusione.

Osteoporosi secondaria

Le malattie che possono impattare negativamente sul rimodellamento osseo nel paziente giovane adulto sono molteplici: la Tabella 1 le riassume in modo schematico.

Tabella 1. Forme secondarie di osteoporosi nel paziente giovane adulto

Malattie endocrine
  • Acromegalia
  • Sd di Cushing
  • DM tipo 1 e 2
  • GHD
  • Iperprolattinemia
  • Ipogonadismo
  • Deficit di aromatasi
  • Pubertà ritardata
  • Iperparatiroidismo
  • Ipertiroidismo
  • Ipopituitarismo
Malattie infiammatorie/reumatiche
  • AR
  • Sarcoidosi
  • LES
Malassorbimento/malnutrizione
  • Anoressia nervosa
  • Deficit di calcio e vitamina D
  • Celiachia
  • Chirurgia addominale
  • Chirurgia bariatrica
  • IBD
Malattie metaboliche
  • Malattia di Gaucher
  • Glicogenosi
  • Ipofosfatasia
  • Ipofosforemia
  • Omocistinuria
  • Mucopolisaccaridosi
  • Malattia di Pompe
Malattie neuro-muscolari
  • Paralisi cerebrale
  • Malattie relate alle cadute
  • Distrofia muscolare e miopatie
Trapianto
  • Trapianto di midollo osseo
  • Trapianto di organo solido
Insufficienza d’organo
  • Fibrosi cistica
  • Insufficienza epatica
  • Insufficienza renale
Malattie ematologiche
  • Emocromatosi
  • Mieloma multiplo
  • Emofilia
  • Leucemia
  • Linfoma
  • MGUS
  • Talassemia maior
  • Mastocitosi
Farmaci
  • Antiepilettici
  • Antidepressivi
  • Analogo del GnRH
  • Inibitori aromatasi
  • TAM
  • Chemioterapia
  • Sedativi
  • HAART
  • Glucocorticoidi
  • Ranitidina, IPP
  • Eparina
  • Medrossiprogesterone acetato
  • Glitazoni
  • LT4 a scopo TSH-soppressivo
Miscellanea
  • Etilismo
  • Ipercalciuria idiopatica
  • Triade delle donne atlete (ridotto introito energetico, amenorrea, bassa BMD)
  • HIV
  • Immobilizzazione
  • Gravidanza/allattamento
  • Obesità
  • BPCO/fibrosi polmonare
  • Scompenso cardiaco

 

Osteogenesi imperfetta

Sebbene rara, è la più comune malattia genetica dell’osso caratterizzata da bassa massa ossea e aumentata incidenza di fratture e spesso associata a manifestazioni cliniche extra-scheletriche (sclere blu, lassità legamentosa, dentinogenesi imperfetta, ipoacusia). È causata da un difetto genetico, quantitativo o qualitativo, del collagene di tipo 1, che in più del 90% dei casi interessa uno dei due geni (COL1A1, COL1A2) che codificano per le due catene alfa del collagene di tipo 1, mentre i rimanenti casi mostrano un background genetico molto eterogeneo e vari pattern di ereditarietà (sono identificate negli anni sempre nuove mutazioni).

Gli unici farmaci che hanno dato un vantaggio in termini di guadagno di massa ossea e riduzione delle fratture sono gli amino-bisfosfonati e l’unico registrato in Italia per il trattamento della OI è il neridronato al dosaggio di 2 mg/Kg ev ogni 3 mesi per un massimo di 3 anni. I dati relativi a denosumab e teriparatide sono limitati e i risultati non ben definiti. Dati preclinici in modelli animali hanno dimostrato un effetto positivo sulla BMD dell’inibizione della sclerostina (2).

Osteoporosi monogenica

Mutazione di LRP5

Il gene LRP5 (LDL Receptor Related Protein 5) codifica per un co-recettore che media l’azione di WNT, è quindi implicato nel processo di osteoblastogenesi; la mutazione inattivante di LRP5 determina una forma di osteoporosi a basso turn-over, coerente con un difetto del WNT-signaling.

I pazienti con mutazione “loss of function” biallelica di LRP5 (sindrome osteoporosi-pseudoglioma, autosomica recessiva) presentano un quadro clinico severo con importante fragilità scheletrica, difetto di accrescimento e deformità già in età infantile, coesiste cecità.

I pazienti con mutazione in eterozigosi di LRP5 (autosomica dominante) presentano in genere normale accrescimento senza deformità ma vanno incontro a bassa massa ossea e fratture da fragilità durante la tarda adolescenza o all’inizio dell’età adulta, in genere non è presente l’interessamento oculare o è presente un quadro di vitreoretinopatia.

La risposta al trattamento con bisfosfonati è in genere buona. Pochi i dati su teriparatide che determina in questi pazienti un’accelerazione del turn-over osseo (1).

Mutazione di WNT1

La mutazione inattivante di WNT1 determina una forma di osteoporosi a basso turn-over, coerente con un difetto dell’osteoblastogenesi.

I pazienti con mutazione “loss of function” biallelica di WNT1 (sindrome OI-like tipo 3, autosomica recessiva) presentano un quadro clinico severo con importante fragilità scheletrica (fratture delle ossa lunghe), difetto di accrescimento e deformità già in età infantile; possono coesistere difetti di sviluppo del SNC, fibrosi midollare e alterazioni cartilaginee (ernie di Schmorl, gonartrosi).

I pazienti con mutazione in eterozigosi di WNT1 (autosomica dominante) presentano in genere normale accrescimento senza deformità ma vanno incontro a bassa massa ossea e fratture da fragilità durante la tarda adolescenza o all’inizio dell’età adulta.

Dal punto di vista dei BTM, i pazienti presentano elevati valori di FGF23 mentre sclerostina e DKK1 non sono alterati rispetto ai controlli.

Il trattamento con teriparatide per due anni ha dimostrato un aumento della neoformazione ossea ma anche una tendenza a un aumento dell’adiposità midollare. Il trattamento per diversi anni con anti-riassorbitivi non ha determinato un’efficace protezione dalle fratture vertebrali. In modelli murini l’anticorpo anti-sclerostina sembra efficace nell’incrementare la massa ossea e ridurre le fratture periferiche (1).

Mutazione di PLS3

Il gene PLS3, localizzato sul cromosoma X, codifica per la plastina 3, proteina coinvolta nella funzione di meccanocettori degli osteociti e nella mineralizzazione della matrice. Le mutazioni note di PLS3 comprendono mutazioni missenso, non senso ma anche delezioni totali/parziali e duplicazioni parziali.

La malattia X-linked colpisce prevalentemente il sesso maschie mentre le femmine eterozigoti non presentano una significativa fragilità ossea o la possono sviluppare nell’età adulta.

I pazienti presentano osteoporosi severa precoce progressiva con aumentata incidenza di fratture vertebrali multiple e fratture periferiche; sono descritte fratture atipiche di femore dopo trattamento con bisfosfonati. I livelli di ALP e CTX sono normali mentre sono aumentati quelli di DKK1. La biopsia ossea dimostra un basso turn-over con aumentata matrice osteoide non mineralizzata (1).

Mutazione di SGMS2

Il gene SGMS2 codifica per la sfingomielina-sintetasi 2, enzima coinvolto nel metabolismo degli sfingolipidi di membrana; la mutazione di SGMS2 determina con meccanismo non noto un’alterazione del metabolismo osseo e della mineralizzazione della matrice. Si tratta di un disordine autosomico dominante, caratterizzato da osteoporosi ad esordio precoce (fratture vertebrali e delle ossa lunghe) associata a lesioni sclerotiche della teca cranica; coesistono sintomi neurologici in particolare paralisi transitoria del nervo faciale. I livelli di ALP sono elevati. La biopsia ossea dimostra un ridotto volume osseo, un ridotto contenuto minerale e una eterogeneità della mineralizzazione della matrice (1).

Osteoporosi idiopatica giovanile

Come detto, è sempre una diagnosi di esclusione. Si ritiene che abbia una genesi multifattoriale con possibile causa genetica sottostante. La biopsia ossea dimostra una ridotta formazione ossea in alcuni pazienti. Le fratture vertebrali sono più frequenti nel sesso maschile.

In futuro molti dei casi di osteoporosi idiopatica saranno riclassificati nelle forme monogeniche.

Bibliografia

  1. Outi Mäkitie, M Carola Zillikens. Early-Onset Osteoporosis. Calcif Tissue Int. 2022 May;110(5):546-561.
  2. Vittoria Rossi, Brendan Lee, Ronit Marom. Osteogenesis imperfecta: advancements in genetics and treatment. Curr Opin Pediatr. 2019 Dec;31(6):708-715.